托珠单抗注射液

药品名称：

通用名称：托珠单抗注射液
英文名称：Tocilizumab Injection
商品名称：雅美罗

成份：

主要活性成分：托珠单抗

适应症：

本品用于治疗对改善病情的抗风湿药物（DMARDs）治疗应答不足的中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者。托珠单抗与甲氨蝶呤（MTX）或其它 DMARDs 联用。

用法用量：

一般用法

托珠单抗的成人推荐剂量是 8mg/kg，每 4 周静脉滴注 1 次，可与 MTX 或其它DMARDs 药物联用。出现肝酶异常、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低时，可将托珠单抗的剂量减至 4mg/kg。

需由医疗专业人员以无菌操作方法将托珠单抗用 0.9%的无菌生理盐水稀释至 100ml。 建议托珠单抗静脉滴注时间在 1 小时以上。

对于体重大于 100kg 的患者，每次推荐的滴注剂量不得超过 800mg（见【药代动力学】部分）。

剂量调整建议：

（见【注意事项】实验室检查部分）

肝酶异常

中性粒细胞绝对计数（ANC）降低

血小板计数降低

特殊用药说明

肾功能损伤患者：轻度肾功能损伤患者无需调整剂量（见【药代动力学】 特殊人群的药代动力学部分）。尚未在中度至重度肾功能损伤患者中研究托珠单抗的用药情况。

肝功能损伤患者：尚未对托珠单抗在肝功能损伤患者的安全性和有效性进行研究（见【注意事项】的一般事项部分）。

使用特殊说明、操作及处置

用药前，应对注射药物目检是否含有颗粒物或出现颜色改变。

只有药物溶液呈澄清至半透明，无色至淡黄色，且无肉眼可见颗粒物时，才可以用于滴注。

根据体重计算所需托珠单抗溶液的体积，从100ml无菌无热原的生理盐水输液袋中抽取等量生理盐水弃去，然后将计算所需的托珠单抗溶液注入该输液袋，使之稀释，且最终体积为100ml。混匀溶液，小心倒置以避免产生气泡。

未使用或过期药物的处置：

应将药物在环境中的释放减少到最低。药物不可随废水一同处理，并避免和家庭垃圾一并丢弃。若当地已建立“回收系统”，请应用该系统进行处理。

不良反应：

临床试验

对托珠单抗在5项Ⅲ期双盲对照试验及其延长期的安全性进行了研究。

全部对照人群包括每项核心研究的双盲期从随机分组至首次改变治疗方案或完成2年治疗期的所有患者。其中4项研究的双盲对照期为6个月，另一项双盲对照期为2年。在这些双盲对照研究中，接受托珠单抗4mg/kg联用MTX的患者有774人，托珠单抗8mg/kg联用MTX或其它DMARDs的患者有1870人。单用托珠单抗8mg/kg的患者有288人。

全部暴露人群包括在临床研究中双盲对照期或开放性延长期内至少接受了一剂托珠单抗的所有患者。本人群共有4009例患者，其中有3577例接受了至少六个月的治疗，有3296例至少治疗了1年，2806例至少治疗了2年，1222例治疗了3年。

根据临床上对患者的重要性列出了药物不良反应。定义的频率为：很常见（≥1/10），常见（≥1/100至<1/10），不常见（≥1/1000至<1/100）。

表1 全部对照人群中单独应用托珠单抗或联用 MTX 或其它 DMARDs 治疗的类风湿

关节炎（RA）患者药物不良反应总结

感染

在6个月的对照试验中，托珠单抗8mg/kg+DMARD组患者与安慰剂+DMARD组患者中感染事件的发生率分别为127例/100病例年与112例/100病例年。在全部暴露人群中，托珠单抗+DMARD组总体感染事件的发生率为108例/100病例年。

该项6个月的对照试验还显示，托珠单抗8mg/kg+DMARD组严重感染（细菌、病毒和真菌）的发生率为5.3例/100病例年，而安慰剂+DMARD组为3.9例/100病例年。在单药治疗试验中，托珠单抗组严重感染的发生率为3.6例/100病例年，而MTX组为1.5例/100病例年。

在全部暴露人群中，严重感染的总体发生率为4.7例/100病例年。报告的严重感染（其中一些含致死性结局）包括肺炎、蜂窝织炎、带状疱疹、胃肠炎、憩室炎、脓毒症、细菌性关节炎。还报告了一些机会性感染病例。

胃肠穿孔

在6个月的临床对照试验中，接受托珠单抗治疗患者的胃肠穿孔的总体发生率为0.26例/100病例年。在全部暴露人群中，胃肠穿孔的总体发生率为0.28例/100病例年。在托珠单抗治疗报告的胃肠穿孔中，一般将其报告为憩室炎并发症（包括全身化脓性腹膜炎、下消化道穿孔、瘘和脓肿）。

输液反应

在6个月的对照试验中，报告的与输液相关的不良反应（发生在输液期间或完成输液24小时内）在托珠单抗8mg/kg+DMARD组为6.9%，在安慰剂+DMARD组为5.1%。在输液期间发生的主要不良反应为高血压发作，而在完成输液24小时内发生的主要不良反应为头痛和皮肤反应（如皮疹，荨麻疹）。这些反应不影响治疗。

3778名患者中共有6名出现速发过敏反应，但4mg/kg剂量组速发过敏反应的发生率比8mg/kg剂量组高数倍。在3778例接受托珠单抗治疗的双盲对照和开放性临床研究中发生了13例与托珠单抗相关的、有临床意义的超敏反应，需立即停止治疗（发生率为0.3%）。这些反应一般发生在第2至第5次输注托珠单抗期间（见【注意事项】的一般事项部分）。

免疫原性

在6个月的对照临床试验中，共2876名患者接受了抗托珠单抗抗体的检测。有46名患者（1.6%）抗托珠单抗抗体阳性，其中有5人因发生了药物相关的超敏反应而退出研究，30名（1.1%）患者产生了中和抗体。

恶性肿瘤

在24周对照试验期间，在托珠单抗组诊断出15例恶性肿瘤，在对照组诊断出8例恶性肿瘤。托珠单抗组（1.32例事件/100患者年）与安慰剂+DMARD组（1.37例事件/100患者年）的暴露调整发生率相似。

在全部暴露人群，恶性肿瘤发生率与在24周对照期的结果一致。

实验室异常

血液学异常

中性粒细胞

在6个月的对照试验中，托珠单抗8mg/kg+DMARD组有3.4%的患者出现中性粒细胞计数低于1×109/L，而安慰剂+DMARD组患者<0.1%。ANC低于1×109/L的病例中，约有一半出现在开始治疗的8周内。托珠单抗8mg/kg+DMARD组报告有0.3%的患者计数低于0.5×109/L（见【注意事项】实验室检查部分）。中性粒细胞低于1×109/L的情况与严重感染的发生率之间无明显的关系。

在全部对照和全部暴露人群中，中性粒细胞计数的下降方式和发生率与6个月对照试验数据一致。

血小板

在6个月的对照试验中，托珠单抗8mg/kg联合传统DMARDs治疗组中有1.7%的患者血小板计数低于100×103/μl，而安慰剂联合传统DMARDs治疗组<1%，未发生相关出血事件（见【注意事项】实验室检查部分）。

在全部对照和全部暴露人群中，血小板计数的下降方式和发生率与6个月临床对照试验中所得的结果相似。

肝酶升高

在6个月的对照试验中，在接受托珠单抗8mg/kg的患者中有2.1%丙氨酸氨基转移酶/天门冬氨酸氨基转移酶（ALT/AST）升高3倍以上，MTX组为4.9%，托珠单抗8mg/kg+DMARD组为6.5%，安慰剂+DMARD组为1.5%。在应用托珠单抗的同时加用有潜在肝毒性的药物（如MTX），会使氨基转移酶升高的发生率增加。在单独应用托珠单抗治疗组中，0.7%的患者ALT/AST升高5倍以上，托珠单抗+DMARD组则为1.4%，这其中的大部分患者都停止了托珠单抗治疗（见【注意事项】实验室检查部分）。这些氨基转移酶的升高不伴随任何临床相关的直接胆红素升高，也不伴随有临床表现的肝炎或肝功能不全。所有对照人群中接受托珠单抗8mg/kg+DMARD治疗的患者在常规实验室检查期间，间接胆红素高于正常上限的发生率为6.2%。

在全部对照和全部暴露人群中，ALT/AST的升高方式和发生率与6个月对照试验数据一致。

血脂参数升高

在6个月的对照试验中，接受托珠单抗治疗的患者进行常规实验室检查发现血脂参数（总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯）升高。在临床试验托珠单抗治疗组中，约有24%的患者总胆固醇出现持续升高>6.2mmol/L（240mg/dl），约有15%的患者低密度脂蛋白持续升高至≥4.1mmol/L（160mg/dl）。

大部分患者的致动脉粥样硬化指数不会升高，且使用降脂药物对总胆固醇升高进行治疗有效。

在全部对照和全部暴露人群中，血脂的升高方式和发生率与6个月对照试验数据一致。

上市后经验

禁忌：

对托珠单抗或者对任何辅料发生超敏反应的患者禁用。

警告：

存在严重感染风险

接受托珠单抗治疗的患者发生严重感染的风险升高，可导致住院或死亡，见【不良反应】。发生这类感染的患者大多合并使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。如发生严重感染，应中断托珠单抗治疗，直至感染得到控制。

报告的感染包括：

活动性结核，可表现为肺部疾病或肺外疾病。患者应在托珠单抗使用前和治疗期间进行潜伏结核检查。如结果呈阳性，应在开始托珠单抗治疗前进行抗结核治疗。

侵袭性真菌感染，包括念珠菌、曲菌、肺孢子虫感染。患有侵袭性真菌感染的患者可表现为播散性而非局部感染。

细菌感染、病毒感染和其他机会性感染。

用药须知：

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

注意事项：

一般事项

感染（包括严重感染）

已有报道，接受免疫抑制剂（包括托珠单抗）治疗类风湿关节炎的患者发生了因细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒、原虫或其他机会性病原体引起的严重感染，甚至致死性感染。最常见的严重感染包括肺炎、尿道感染、蜂窝织炎、带状疱疹、胃肠炎、憩室炎、脓毒症和细菌性关节炎。使用托珠单抗治疗发生的机会性感染包括结核菌、隐球菌、曲菌、念珠菌和肺孢子虫感染。临床试验中未报告的其他严重感染也可能发生（如组织胞浆菌、球孢子菌、李斯特菌感染）。患者表现为播散性而非局部感染，通常在合并使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇，这类药物在治疗类风湿关节炎以外，还可使患者易感。

对感染活动期（包括局部感染）患者不得给予托珠单抗。下列患者在开始托珠单抗治疗前应进行利益风险评估：

• 慢性或复发性感染；
• 暴露于结核病；
• 有严重或机会性感染史；
• 居住在或到地方性结核病或地方性真菌病地区旅行；
• 患有可使其易感的基础病。

应密切监察患者在使用托珠单抗治疗期间和治疗后出现的感染症状和体征，因为急性炎症的症状和体征可因急性期反应物的抑制而减轻。如果有任何提示感染的症状出现，应指导患者立即与医生联系，以确保迅速评估并采取适当的治疗。

患者如发生严重感染、机会性感染或脓毒症，应中断托珠单抗治疗。对使用托珠单抗治疗期间的新发感染者应进行针对免疫系统受损患者的快速和全面诊断检查，应适当选择抗菌药物治疗，并密切监察患者。

憩室炎并发症

已有 RA 患者发生憩室炎的并发症憩室穿孔事件的报道。对于既往有肠溃疡或憩室炎病史的患者，在使用托珠单抗时应格外注意。若患者出现潜在憩室炎并发症的征象（如腹痛），则应立即进行检查以早期诊断是否出现胃肠穿孔。

肺结核

按照对类风湿关节炎给予其它生物制剂疗法的建议，在开始托珠单抗治疗前，应对潜伏性结核感染的患者进行筛选。对于患有潜伏性结核病的患者，在采用托珠单抗进行治疗之前，应用标准抗分支杆菌疗法进行治疗。

疫苗

活疫苗和减毒活疫苗不应与托珠单抗同时使用，因为关于这方面的临床安全性尚未明确。

没有数据表明接受托珠单抗治疗的患者进行活疫苗接种会导致继发感染。

超敏反应

已有托珠单抗输注引起严重超敏反应的报道，包括致死性速发过敏反应（见【不良反应】的临床试验部分）。在上市后治疗中，接受各种剂量托珠单抗的患者均可发生严重超敏反应和速发过敏反应事件，包括死亡事件，这与是否合用其他关节炎治疗药物，是否于输注托珠单抗前接受预防超敏反应药物，以及是否曾发生过超敏反应无关。超敏反应最早可发生在托珠单抗的首次输注。使用托珠单抗治疗期间如发生速发过敏反应，应立即采取适当的治疗。如发生速发过敏反应或其他严重超敏反应，应立即停止托珠单抗，并永久终止托珠单抗治疗。

活动期肝病和肝功能损伤

应用托珠单抗，特别是合用甲氨蝶呤时，可能会使肝氨基转移酶升高。所以需慎重考虑对有活动期肝病或肝功能损伤的患者进行治疗（见【用法用量】特殊用药说明部分及【不良反应】实验室异常部分）。

病毒激活

据报道用生物疗法治疗类风湿关节炎时，可致病毒激活（如乙型肝炎病毒）。在托珠单抗临床研究中，对于筛选出的肝炎阳性患者应予以排除。

脱髓鞘病

医师应警惕患者中出现的中枢脱髓鞘病发作的潜在征象。目前有关托珠单抗是否会导致潜在中枢脱髓鞘病发作的情况尚不清楚。

药物滥用与药物依赖

尚未进行关于托珠单抗是否有潜在依赖性的研究。目前还没有数据表明，托珠单抗治疗会导致依赖性。

对驾驶和机械操作的影响

尚未进行关于对驾驶和机械操作的影响研究。目前还没有数据表明，托珠单抗治疗会影响驾驶和机械操作的能力。

实验室检查

• 中性粒细胞减少症

  托珠单抗治疗可伴有中性粒细胞减少症发生率的升高。在临床试验中，治疗相关性中性粒细胞减少症通常并不伴有严重感染（见【不良反应】实验室异常部分）。

  中性粒细胞计数减少（即 ANC<2×109/L）的患者需慎用托珠单抗治疗。中性粒细胞绝对计数低于 0.5×109/L 的患者不推荐使用托珠单抗治疗。

  RA 患者应在治疗开始后 4 至 8 周监测中性粒细胞，此后根据临床操作规范进行监测。根据 ANC 结果推荐的剂量调整，见【用法用量】部分。

• 血小板减少症

  托珠单抗治疗可伴有血小板计数的减少。在临床试验中，治疗相关性血小板减少通常不伴随严重出血事件（见【不良反应】实验室异常部分）。

  血小板计数低于 100 ×103/μl 的患者需慎用托珠单抗治疗，血小板计数<50 ×103/μl 的患者不推荐使用托珠单抗治疗。

  RA 患者应在治疗开始后 4 至 8 周监测血小板，此后根据临床操作规范进行监测。根据血小板计数推荐的剂量调整，见【用法用量】部分。

• 肝脏氨基转移酶升高

  在临床试验中，接受托珠单抗治疗的患者中可出现肝脏氨基转移酶轻度和中度升高，但未进展至肝功能损伤（见【不良反应】实验室异常部分）。当潜在肝毒性药物（如 MTX）与托珠单抗联合用药时，该事件发生的几率增加。

  在 ALT 或 AST 升高超过 1.5 倍正常上限的患者中开始使用托珠单抗时应特别谨慎。对于 ALT 或 AST 升高超过 5 倍正常上限的患者，不推荐使用托珠单抗。

  RA 患者应在治疗开始后 4 至 8 周监测 ALT 和 AST，此后根据临床操作规范进行监测。根据氨基转移酶推荐的剂量调整，见【用法用量】部分。

• 血脂参数

  在研究中已发现血脂参数（如总胆固醇、甘油三酯和/或低密度脂蛋白胆固醇）有所升高（见【不良反应】实验室异常部分）。

  RA 患者应在治疗开始后 4 至 8 周对血脂参数进行评估。依照当地高脂血症治疗的临床指导原则，对患者进行管理。

• 心血管风险

  RA 患者心血管疾病风险增加，风险因素（例如高血压，高脂血症）应作为日常标准护理的一部分进行管理。

药物相互作用：

体外试验数据表明，IL-6可降低多种细胞色素P450（CYP450）同工酶（包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）的mRNA表达水平，通过与临床相关浓度的托珠单抗共同培养可逆转这种表达水平的下降。相应地，使用托珠单抗治疗的RA患者可抑制IL-6信号传导，使CYP450活性恢复至较高水平，高于不使用托珠单抗治疗的患者，结果导致CYP450底物药物的代谢增加。托珠单抗对CYP2C8或转运蛋白（如P-糖蛋白（P-gp））的作用未知。这对治疗指数窄、需进行个体化剂量调整的CYP450底物可能有临床相关性。使用这类药物治疗的患者在开始托珠单抗治疗时，应对其药效（如华法林）或药物浓度（环孢素或茶碱）进行治疗监测，需要时对这类药物进行个体化剂量调整。当托珠单抗与不能降低疗效的药物（如口服避孕药（CYP3A4底物））合并用药时应慎重。

辛伐他汀

辛伐他汀是CYP3A4和有机阴离子转运蛋白（OATP1B1）底物。未使用托珠单抗治疗的12例RA患者接受辛伐他汀40mg，其辛伐他汀及其代谢物（辛伐他汀酸）的暴露比健康受试者分别高4~10倍和2倍。单次输注托珠单抗（10mg/kg）后一周，辛伐他汀和辛伐他汀酸的暴露分别下降57%和39%，达到类似于或略高于健康受试者的水平。RA患者停止托珠单抗治疗后，辛伐他汀和辛伐他汀酸的暴露增加。在为RA患者选择一种特殊的辛伐他汀给药剂量时，应考虑到开始托珠单抗治疗后（因CYP3A4水平恢复正常）可能降低辛伐他汀的暴露或终止托珠单抗治疗后可能增加辛伐他汀的暴露。

奥美拉唑

奥美拉唑是CYP2C19和CYP3A4的底物。RA患者接受奥美拉唑10mg，其奥美拉唑的暴露比健康受试者高约2倍。RA患者在开始托珠单抗（8mg/kg）输注前和输注后1周接受奥美拉唑10mg，奥美拉唑AUCinf（从0至无穷大的血清药物浓度时间曲线下面积）弱代谢者（N=5）和中等代谢者（N=5）下降12%，强代谢者（N=8）下降28%，略高于健康受试者。

右美沙芬

毒理研究：

重复给药毒性

在食蟹猴进行的毒性试验结果表明，无论是最大给药剂量达50mg/kg/天、多次静脉给药4周，还是最大给药剂量达100mg/kg/周、多次静脉给药6个月，托珠单抗均可良好耐受。临床病理学研究或组织病理学评价未见明显异常。对比动物试验中的谷浓度与临床试验中测定的最大浓度可以发现，这些猴试验中的托珠单抗全身稳态暴露比人最大暴露高8~10倍。

致癌性

关于托珠单抗致癌性的研究尚未进行。现有的临床前数据显示，多效细胞因子IL-6可以导致多种类型的肿瘤恶化及阻止其自然凋亡。这些数据并没有表明托珠单抗治疗与肿瘤发生和发展有相关危险性。在为期6个月的食蟹猴毒理研究及IL-6基因敲除鼠所致IL-6缺乏的研究中，均未发现托珠单抗致恶性增殖的发生。

致突变性

关于托珠单抗在原核及真核细胞的标准遗传毒性研究均为阴性。

生殖损害

临床前研究数据未显示接受托珠单抗类似物治疗对生殖系统有影响。在食蟹猴的长期毒理研究中未见对内分泌器官及生殖系统的影响，在研究IL-6缺乏的雌性和雄性小鼠时也未见对生殖能力有影响。

致畸性

在食蟹猴怀孕早期静脉注射托珠单抗，未发现直接或间接的对孕猴及胚胎发育的损害。

其它

食蟹猴的胚胎毒理研究显示，在接受50mg/kg/日高剂量的托珠单抗时，与安慰剂及其它低剂量组比较，其发生流产/胚胎停育的危险性略有增加，全身累计暴露量较高（大于人类暴露量的100倍）。但对于人工饲养的食蟹猴，该流产率仍在历史数据范围内，个别流产/胎死病例均未显示出与托珠单抗给药剂量或持续时间有关。尽管IL-6不被视为对胚胎发育及控制母体与胎儿之间免疫反应的关键因子，但仍不能排除托珠单抗与其的相关性。

已发现鼠源性托珠单抗类似物可转移到泌乳小鼠的乳汁中。

生产企业：

Roche Pharma (Schweiz) Ltd

药物分类：

治疗类风湿的药物