原发性甲状旁腺功能亢进症与肾病

原发性甲状旁腺功能亢进症(简称原发性甲旁亢，primary hyperparathyroidism)是由于甲状旁腺本身病变增生、腺瘤或腺癌引起甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)大量合成与分泌，通过其对骨和肾的作用，导致高血钙，低血磷、尿钙磷排泄增加、肾结石及骨损害，从而出现一系列临床表现。原发性甲旁亢是甲状旁腺腺瘤，增生肥大或腺癌所引起PTH分泌过多，由于甲状旁腺激素分泌过多，钙自骨动员至血循环，引起血钙过高;同时肾小管对无机磷再吸收减少，尿磷排出增多，血磷下降，血钙升高不能抑制甲状旁腺，持续增多的PTH作用，引起广泛骨质吸收脱钙等改变，骨基质分解，黏蛋白，羟脯氨酸等代谢产物自尿排泄增多，形成肾结石或肾钙盐沉着症(nephrocalcinosis)，加上继发性感染等因素，肾功能遭受严重损害，当肾功能不全时，磷酸盐不能充分排出，血磷浓度反见回升，而血钙则可降低，又可刺激甲状旁腺分泌，这称继发性甲状旁腺功能亢进，因血钙过高致多量钙自尿排出，致使肾实质钙盐沉积，尿结石发生，发生率在60%～90%，临床上有肾绞痛，血尿和继发尿路感染，还有尿频，尿急和尿痛等症状。

基本知识

医保疾病：否

患病比例：0.05%

易感人群：无特殊人群

传染方式：无传染性

并发症：尿路感染

治疗常识

就诊科室：内分泌科内科

治疗方式：手术治疗药物治疗支持性治疗

治疗周期：3-6月

治愈率：70%

常用药品：硫唑嘌呤片抑亢丸

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（6000——12000元）

温馨提示

早发现，早诊断，早治疗。

病因

基因突变（30%）：

本病的病因迄今尚未完全阐明，最可能与基因突变有关，文献中曾报道有几例家系调查，均呈常染色体显性遗传，近年来发现，在甲状旁腺瘤及多发性内分泌腺瘤病(MEN)I型的甲状旁腺增生的细胞中，第11对染色体的q13基因有重组及缺失。

放射线照射（20%）：

放射线照射也可能致病，据对一组颈部受X线放射治疗者的观察，发现PHPT及甲状旁腺肿瘤的发病数均增高10倍之多，甲状旁腺分泌甲状旁腺素(parathyroidsrrl hormon PTH)，PTH是调节人体钙磷内环境稳定的重要激素，PTH由甲状旁腺的主细胞分泌，分子量为9500D，是由84个氨基酸组成的多肽，完整的PTH分子在肾和肝内被裂解为氨基端与羧基端两个片断，前者具有生物活性，后者则无，完整的PTH或其氨基酸片断作用于骨及肾小管，产生生物效应，同时被灭能，PTH的主要靶器官是骨与肾。

病理改变（20%）：

原发性甲旁亢是甲状旁腺腺瘤，增生肥大或腺癌所引起PTH分泌过多，由于甲状旁腺激素分泌过多，钙自骨动员至血循环，引起血钙过高;同时肾小管对无机磷再吸收减少，尿磷排出增多，血磷下降，血钙升高不能抑制甲状旁腺，持续增多的PTH作用，引起广泛骨质吸收脱钙等改变，骨基质分解，黏蛋白，羟脯氨酸等代谢产物自尿排泄增多，形成肾结石或肾钙盐沉着症(nephrocalcinosis)，加上继发性感染等因素，肾功能遭受严重损害，当肾功能不全时，磷酸盐不能充分排出，血磷浓度反见回升，而血钙则可降低，又可刺激甲状旁腺分泌，这称继发性甲状旁腺功能亢进，因血钙过高致多量钙自尿排出，致使肾实质钙盐沉积，尿结石发生，发生率在60%～90%，临床上有肾绞痛，血尿和继发尿路感染，还有尿频，尿急和尿痛等症状。

本病所致的尿结石的特点为多发性，反复发作性和双侧性;结石又有逐渐增多，增大等活动现象，凡泌尿系统结石病人血钙超过2.62mmol/L均应进一步检查确定是否为甲状旁腺功能亢进引起的肾结石。

预防

PHPT时出现以下情况是危重的征象，应迅速纠正高血钙，争取尽早手术。

1.有严重高血钙的征象如血钙>3.5mmol/L(14mg/dl)，以及有神经精神症状，有长期高血钙的病变，如肾结石，肾衰竭，纤维性囊性骨炎，驼背，身高缩短，假性杵状指(提示末端指骨有严重骨炎)。

2.有严重的肌病，转移性钙化(包括肺，肾，血管，关节的钙化及带状角膜病，结膜磷酸钙沉积引起的 “红眼睛”)，贫血(因过多的PTH可诱发骨髓纤维化及造血功能降低) 平时对本病的预防应做到发病期间充分休息，避免劳累，稳定期可适当锻炼身体，还要注意预防感冒，保持个人卫生清洁，防止发生各类感染，注意饮食调理,饮食要有规律，一般采用高热量，富于糖类，蛋白质和维生素的饮食;要解除不良情绪或不必要的心理负担，增强战胜疾病的信心。

并发症

尿路感染

本病由于肾小管结构破坏，易并发反复尿路感染，最后导致肾单位减少，形成不可逆的肾功能衰竭。

症状

甲状旁腺功能亢进四肢无力多饮多尿恶心食欲减退消化不良腹胀抑郁复杂性尿路感染

起病缓慢，临床表现多种多样，部分患者可无症状。

1.全身表现高钙血症可影响多系统病变。

(1)中枢神经系统：记忆力减退，情绪不稳定，轻度个性改变，抑郁，嗜睡，幻觉，狂躁，昏迷。

(2)神经-肌肉系统：倦怠，四肢无力，以近端肌肉为甚，肌萎缩，消化系统还有消化性溃疡，胰腺炎等。由于肌张力下降可致腹胀，便秘，食欲减退，消化不良，恶心，呕吐等。

(3)软组织：非特异性关节痛。

(4)皮肤：皮肤瘙痒。

(5)骨骼系统：早期出现骨痛，特别是腰背部，髋部，肋骨，四肢，局部可有骨压痛，其他肾外表现有多部位钙化，如软骨和血管，关节周围软组织的钙化，眼钙化(见于带状角膜病变)，或结膜钙化，严重高血钙时可导致高钙危象，另有假性痛风，贫血和高血压等。

2.肾病的表现

(1)肾结石：肾结石是有症状原发甲旁亢患者中最常见的单一主诉，大约5%甲旁亢患者出现肾结石，而在肾结石病人中由原发性甲旁亢引起者约占5%，多数为多发性双肾结石，肾结石常由磷酸钙或草酸钙构成，复发性肾结石见于60%～70%的患者;肾结石可引起尿路梗阻和复杂性尿路感染的反复发作，严重者有可能引起肾功能损害，发作时有肾绞痛，肉眼血尿或镜下血尿，伴恶心，呕吐等全身症状。

(2)肾钙化：广泛磷酸钙复合物沉积于肾引起肾钙化，肾钙化是指肾髓质钙化，由长期高钙血症与脱水引起，最终严重者可导致进行性慢性肾衰，亦可发生在其他部位钙化，如软骨与血管及关节周围软组织钙化，此种较常见于肾功能衰竭引起的继发性甲旁亢，眼钙化表现为带状角膜病变或沉着于结膜，以裂隙灯检查可见。

(3)肾浓缩功能损害：由于长期高钙血症影响肾髓质，导致肾浓缩功能损害，出现多尿及血容量减少，同时由于尿中含大量钙而至溶质性利尿，所以患者常常表现口干，烦渴，多饮，多尿。

(4)骨病变：主要表现为骨质疏松及骨质吸收，以指骨挠侧骨膜，颅骨，牙槽骨板为好发部位，病程长或严重时可发展至囊性纤维性骨炎，长骨棕色瘤与骨囊肿，易发生病理性骨折，典型骨病变为囊状纤维性骨炎，经皮骨活检典型者可见皮质宽度变窄，骨形成和骨吸收表面增加，X线可见骨骼脱矿质现象，指骨桡侧骨膜下吸收，长骨棕色瘤与骨囊肿，颅骨虫蚀样阴影，牙齿硬板层消失，晚期纤维囊性骨炎，可出现骨骼畸形和病理性骨折，致患者行走困难，甚至卧床不起，部分患者出现骨囊肿，表现为局部骨质隆起。

近年来采用骨密度仪检测，发现甲旁亢患者长骨皮质密度减低，但此时X线检查尚可正常，故前者是较敏感的检测技术。

检查

甲旁亢的实验室检查主要有以下各项：

1.血钙增高血中总钙的正常值为2.25～2.75mmol/L(9～11mg/dl)，几乎所有甲旁亢患者均有血钙增高，少见的“血钙正常性甲旁亢”，实际上是血钙呈间歇性增高，应反复多次测定，PHPT若伴有维生素D缺乏，软骨病，肾功能不全，胰腺炎以及罕见的甲状旁腺腺瘤坏死出血时，可无高钙血症。

2.血磷降低血磷的正常值为0.97～1.45mmol/L(3～4.5mg/dl)，由于PTH可抑制肾小管对磷的重吸收，使肾排磷增多，故典型的PHPT时血磷降低，但由于血磷受饮食，年龄及肾功能等多种因素的影响，PHPT时仅有半数以上的患者血磷降低，其余患者在正常低限，本病后期若发生慢性肾功能衰竭，则血磷可正常甚或偏高，但血磷>1.83mmol/L则不支持PHPT的诊断，高血钙伴低血磷更支持PHPT的诊断，可据此与恶性肿瘤骨转移引起的高血钙伴血磷正常或增高者相鉴别。

3.尿钙增高尿钙正常值为50～62.5mmol/24h(200～250mg/24h)，肾钙阈值为0.175～2.0mmol/L(7～8mg/dl)，所以高钙血症常有继发性尿钙增高，由于PTH可促进肾小管对钙的重吸收，致使甲旁亢的高尿钙较之其他高钙血症所致的高尿钙要轻，尿钙的排泄最好以尿钙清除率/肌酐清除率之比计算，高钙血症患者若尿钙<60mmol/24h，支持PHPT的诊断。

4.尿磷增高尿磷正常值为22.4～48mmol/24h(0.7～1.5g/24h)，PHPT患者因肾小管对磷的重吸收(TRP)降低(<83%)，尿中排磷增高，但本病患者若血磷明显降低，尿中排磷的绝对值可降至正常范围，而相对值仍偏高，有低磷血症而尿磷>19.2mmol/24h(0.6g/24h)者，对本病有诊断意义。

5.血中PTH的放免测定血浆iPTH的正常值为100～500pg/ml，甲旁亢者iPTH可增高或处于正常高限，与同一血样的血钙值相比，相对值明显增高，PHPT时血中的PTH与血钙值平行升高;继发性甲旁亢时血中的PTH与血钙呈负相关;而非甲旁亢引起的高钙血症时，iPTH极低或测不出，但血中的PTH并不能区分原发性异位性(异源性)的PTH综合征，近年来用敏感的放免法测PTH44～68的中间片段，大大提高了诊断的敏感性，高钙血症伴PTH增高是诊断PHPT的最重要的直接依据，但应注意肾衰竭时，由于PTH35～84的羧基端片段排泄障碍，可导致测定结果异常增高，高血钙而PTH降低可排除PHPT。

6.尿中环磷腺苷(cAMP)增高正常尿中总cAMP为1.83～4.55nmol/dl，PTH可与肾小管上皮细胞内的特异性受体结合，使cAMP的生成增高，所以尿中cAMP增高是甲旁亢的间接诊断依据。

7.1，25-(OH)2D3测定PTH能激活肾小管的1α-羟化酶，使肾脏生成的1，25-(OH)2D3增高，甲旁亢患者尤其是尿钙增高并发肾结石者大多增高，但此项测定与正常人可有重叠。

8.轻度高血氯性酸中毒 PTH可直接抑制肾小管对重碳酸盐的重吸收，加之低磷血症也可抑制重碳酸盐的重吸收，因此甲旁亢可并发高血氯性酸中毒，非甲旁亢时的高钙血症则促进肾小管重吸收重碳酸盐，因而可引起低血氯性碱中毒，甲旁亢的高氯性酸中毒大多于甲状旁腺切除后恢复，但偶尔于术后最初几天代谢性酸中毒，反而加重，可能与术后肾功能恶化，磷酸盐耗竭，骨再矿化时释出H ，或残存甲状旁腺组织的功能恢复等有关。

9.血中碱性磷酸酶，抗酒石酸酸性磷酸酶及尿中羟脯氨酸增高这3项测定分别反映成骨细胞，破骨细胞及骨转换的活跃程度，往往与甲旁亢的骨病相平行，此与骨的转换率加速有关。

10.其他实验室检查以下检查对甲旁亢及肾损害的诊断有参考价值：

(1)血钾及血镁可降低：此与甲旁亢的肾脏病变所致的浓缩功能降低有关。

(2)磷廓清试验(CP)：甲旁亢患者常>15ml/min，但该试验的敏感性差。

(3)钙耐量试验及钙抑制试验：正常人输钙后(静脉快速滴注180mg钙即相当于10%葡萄糖酸钙20m1)，PTH明显抑制，甚至测不出，尿中排磷降低，uP/uCr比值较输钙前降低，而甲旁亢患者的PTH大多呈自主性分泌，输钙后PTH不下降或虽下降也仍高于正常低限;尿磷降低不明显(<20%)甚至仍逐渐上升，此项测定有助于轻型早期PHPT的诊断。

(4)低钙试验：甲旁亢患者用低钙饮食后，尿钙仍>50mmol/24h(200mg/24h)。

(5)忌磷试验(磷剥夺试验)：正常人给予低磷饮食，同时服氢氧化铝后，血磷降低而肠钙吸收增多，从而抑制PTH的分泌，使尿磷降低，uP/uCr显著降低，甲旁亢患者的血钙明显增高而尿磷不降低，uP/uCr无明显改变，尿钙>62.5mmol/24h(250mg/24h)，该试验适用于血钙处于正常高限的甲旁亢患者。

(6)糖皮质激素抑制试验：先测2次血钙作对照，然后口服泼尼松10mg，每8小时1次，连服10天，同时测血钙，隔天1次;甲旁亢患者的血钙无明显降低，而非甲旁亢的高钙血症于服糖皮质激素后血钙显著降低。

(7)尿常规检查：可见蛋白尿，血尿，尿钙增高，尿磷增高，尿中环磷腺苷(cAMP)增高。

11.X线检查随病期长短及病情轻重骨病的表现有很大差异，可由轻度脱钙至骨质完全消失，骨纤维组织增加，以下X线征象是具有诊断意义的特征：

(1)长骨骨膜下吸收，以指端丛簇状骨吸收及桡侧面骨膜下骨吸收最具特征性，次之为锁骨远端呈网状脱钙或条纹状骨吸收。

(2)牙槽骨板骨吸收，但特异性较差，也可由牙周病引起。

(3)颅骨骨吸收呈毛玻璃样或“黑白斑点相混”的虫蚀样图像，若内外骨板边缘模糊则更具诊断价值。

(4)纤维性骨炎及囊性变，骨质呈毛玻璃状，骨皮质下出现小囊肿，较大的囊肿可使骨皮质膨胀呈球形或卵圆形，类似破骨细胞瘤样结构，此种骨损害常侵犯下额骨而形成“棕色瘤”。

(6)脊椎椎体变扁或呈鱼骨状，椎间隙增宽。

(7)明显的骨脱钙，软化及纤维增生，可引起骨折及畸形，我国学者发现，甲旁亢骨病有骨软化的X线征象及假性骨折者为数不少，此与我国人群中钙及维生素D的摄入量不足有关。

(8)肾的X线表现：肾结石有20%～40%，多为双侧性，肾实质内钙盐沉着约占10%，多为弥漫性。

(9)异位钙化：较少见，可发生于肾，滑囊，关节软骨等部位。

12.定位诊断甲状旁腺的位置，数目及大小均多变，据各家报道，异位甲状旁腺占3%～39%不等，常见的变异位置有纵隔上部，甲状腺旁，咽与食管后，胸腺或甲状腺内，偶可见于颈动脉分叉处，纵隔障的其他部位或心包，所以对小部分首次手术探查失败的病人，于再次手术前作出定位诊断至为重要;可酌情选择以下特殊检查。

(1)颈部超声波检查：用高分辨率的B超探头有80%以上的诊断正确率，但不易发现直径小于1cm及异位甲状旁腺的腺瘤。

(2)CT扫描：可检查出直径大于1cm的纵隔腺瘤及恶性肿瘤引起的异位PHPT综合征。

(3)放射性核素检查：125I，99mTc，201TI及75Sc蛋氨酸扫描，可发现约80%以上的病变。

(4)选择性静脉插管采血测PTH：分侧颈和纵隔静脉插管采血测PTH，比较引流静脉与外周血中PTH的浓度，如前者明显高于后者，提示该侧有甲状旁腺腺瘤，若双侧甲状旁腺上中下静脉血的PTH值无明显差异，提示为增生或病变在纵隔内，诊断的正确率在80%以上。

诊断鉴别

诊断标准

早期轻型的甲旁亢往往无症状或仅有非特异性的症状，有赖于离子的测定或反复测定血中总钙，骨密度仪检查以及测定甲状旁腺功能的钙抑制试验，典型的PHPT有高血钙症群，以及骨和肾等三方面的临床表现，可单独或合并存在;若测得血钙增高，血磷降低，尿钙增高，肾小管重吸收磷降低，X线检查有骨吸收和溶解的特征性表现，肾脏超声及X线检查发现结石，应考虑本病诊断，必要时可测血PTH及反映甲状旁腺功能的各种生化试验，但缓慢发生的肾脏损害及骨病，常不易引起病人和医生的注意而贻误诊断，反之，实验室因素造成的假性高钙血症也可引起误诊，应予注意。

鉴别诊断

1.应与其他原因引起的高钙血症鉴别

(1)噻嗪类利尿剂：该药可增加PTH对骨和肾的作用，并降低尿钙的排泄，因而可引起轻度的高血钙，但若用药后血钙显著增高，停药后血钙又不能迅速降低，应疑有轻度的甲旁亢存在。

(2)维生素D中毒：维生素D中毒可促进肠钙及骨的吸收而引起高血钙，诊断有赖于维生素D的摄入史(一般>1万U/d)，伴高血磷及轻度代谢性碱中毒，糖皮质激素抑制试验有助于鉴别，有条件时可测定维生素D或其羟化物的血中浓度。

(3)恶性肿瘤引起的高钙血症：恶性肿瘤引起的高钙血症，是甲旁亢鉴别诊断中最多见的一类高钙血症，其中尤以多发性骨髓瘤最易与PHPT混淆，患者有广泛的溶骨性骨破坏，骨痛，高血钙，高尿钙及肾功能损害，但碱性磷酸酶正常或仅轻度增高，血磷正常，血中PTH正常或降低，且有特异性的免疫球蛋白增高，尿中本周蛋白大多阳性，血沉增快，骨髓活检有骨髓瘤细胞，其他许多恶性肿瘤(常见的有肺，乳腺，肝，肾，肾上腺，前列腺，卵巢等恶性肿瘤)可发生溶骨性转移，也易发生血钙增高，但四肢尤其远端罕有受侵犯者，此外，还有一类假性甲旁亢，系由于肿瘤细胞分泌PTH样物质(测iPTH增高)，生长转化因子(TGF8)，前列腺素，白介素-2(IL-2)，破骨细胞激活因子(OAF)或1，25-(OH)2D3等体液因子，引起高血钙，而非溶骨性骨转移，一般血氯正常或降低，可呈轻度代谢性碱中毒，常有贫血及血沉增快，病程进展快，有原发肿瘤的局部及全身症状，切除原发肿瘤后血钙可恢复正常。

(4)特发性高尿钙症：此症尿钙明显增高，但血钙正常。

(5)家族性良性高钙血症：其特征是无症状或轻度高钙血症，高镁血症，低钙尿症，血清PTH正常或低水平，近年来发现本病并不少见，属常染色体显性遗传性疾病，本病由于肾源性cAMP对PTH高敏，可能是功能性甲旁亢的一种形式，临床上虽有酷似PHPT的高血钙，低血磷，尿磷及尿中cAMP增高，但患者的钙与镁清除率低于PHPT时，尿钙大多<2.5mmol/24h(100mg/24h);仅少数患者尿钙因继发于高血钙而偏高，并可有多发性草酸钙结合，但很少有高血钙综合征，也无甲旁亢的骨损害，血中PTH正常或降低，甲状旁腺正常或增生，不应误行甲状旁腺切除术治疗。

(6)应与有关骨病鉴别：代谢性骨症如骨质疏松症，软骨症，肾性骨营养不良，骨纤维异常增殖症 (fibrous dysplasia of bone)，变形性骨炎 (Paget病)等，可借助生化及X线的特征加以鉴别。

(7)应与其他原因所致的有关肾脏表现或肾脏本身疾病鉴别。

2.排除继发性甲旁亢(表1) 一般不难。

治疗

就诊科室：内分泌科内科

治疗方式：手术治疗药物治疗支持性治疗

治疗周期：3-6月

治愈率：70%

常用药品：硫唑嘌呤片抑亢丸

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（6000——12000元）

(一)治疗 　　

甲旁亢的内科治疗主要是防治肾结石与肾钙化。充分饮水可以降低尿内形成结石成分的浓度，每天尿量以2000～3000ml以上为宜，避免高钙饮食，避免使用噻嗪类利尿剂。甲状旁腺瘤宜手术治疗，切除甲状旁腺瘤可成功地治疗原发性甲旁亢。　　

1.降低血钙采取综合措施降低血钙。降钙素是目前最有效的降血钙药物，但作用时间短暂，一般仅用于高钙危象。　　

对PHPT迄今尚无满意的内科治疗方法;内科保守治疗仅适用于暂不宜手术、拒绝手术及术后血钙依然增高者。下述药物可能有助于降低血钙和(或)血中PTH的水平。　　

(1)磷酸盐：口服磷酸盐可提高血磷的水平，有助于骨矿盐的沉积，降低血钙，减少尿钙排泄，阻抑肾结石的发展，降低1，25-(OH)2D3的浓度。最初2～3天宜给相当于2g元素磷的磷酸盐，分次口服，继后减至1.0～1.5g/d，疗程1年以上。常用Na2HPO4/NaH2PO4(3.66∶1)的溶液口服，10ml/次，3次/d。近年来，有不少二磷酸盐的新制剂应市，可能疗效更好。用药期间要经常监测血钙及血磷;磷酸盐过量，血钙低于正常，可刺激PTH分泌，增加尿中的cAMP排泄，并引起骨脱钙及并发转移性钙化，有肾功能损害者尤需防范，必要时可暂时加用阻抑骨吸收的光辉霉素(普卡霉素)25～50μg/kg，静脉注射;不宜重复或多次使用，以防对骨髓的毒性反应。　　

(2)西咪替丁：可能有阻抑PTH合成和(或)分泌的作用，但停药后可反跳，用量为0.6～0.8g/d，分次口服。　　

(3)普萘洛尔：可能有抑制PTH分泌的作用，但甲状旁腺细胞肾上腺素能β受体对它的反应不一，故疗效并不确切。　　

(4)雌激素：用于绝经期后女性的轻症甲旁亢，可使血钙降低，但对PTH分泌无作用，长期服用的疗效尚无定论。　　

2.手术治疗手术是最根本的治疗措施。术前应将血钙降至安全范围。手术后血钙通常迅速下降，一般于术后1周左右血钙及PTH降至正常范围，有时会出现低血钙甚至是严重的低血钙，应该注意。　　

3.其他治疗如治疗肾结石及骨病。但如甲旁亢不能去除，二者均易反复出现。　　

(二)预后 　　

PHPT经手术治疗一般预后良好，术后1～2个月内血钙可恢复至>2mmol/L(8mg以上)或经替代治疗后血钙突然升高，提示甲状旁腺功能已恢复正常;骨病逐渐恢复，完全康复需1年以上;新生肾结石减少，肾钙化不再发展。但术前的肾功能大多难以恢复。若术后3天以上血钙>2.5mmol/L(10mg/dl)，提示手术切除不足。若经替代治疗数月，且经补镁纠正低血镁后，血钙仍不见回升，提示残存甲状旁腺不足而并发永久性甲旁减，但发生率<0.5%，手术的死亡率几乎为零。