小儿肝豆状核变性
肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)是一种遗传性铜代谢异常的疾病。其特点是铜沉积在肝、脑，肾、角膜等组织，引起一系列临床症状，近年来，对本病的遗传特点、发病机制，病理变化、临床特点、早期诊断，基因诊断、治疗等方面的研究都取得很大进展。现已证明，本病是完全可以治疗的。本病在我国各地均有报道，在早期诊断，早期治疗以及DNA分析等方面都做了很有成果的工作。
基本知识
医保疾病： 否
患病比例：0.0001%
易感人群： 儿童
传染方式：无传染性
并发症：脾大 癫痫 小儿肥胖 高血压
治疗常识
就诊科室：神经内科 内科
治疗方式：药物治疗 对症治疗 支持性治疗 康复治疗
治疗周期：10-15天
治愈率：10%
常用药品： 硫酸锌片 注射用二巯丁二钠
治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（5000 —— 8000元）
温馨提示
肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)是一种遗传性铜代谢异常的疾病。其特点是铜沉积在肝、脑，肾、角膜等组织，引起一系列临床症状。
病因
(一)发病原因
肝豆状核变性是常染色体隐性遗传性铜代谢异常病，致病基因定位于第13号染色体长臂远端。
(二)发病机制
1.发病机制
缺陷基因定位于染色体13q14.3，基因产物为P型铜转运ATP酶，基本的生化病变是铜排泄障碍，引起铜在体内各种组织中沉积，正常人自膳食中摄入的铜每天约为1～5mg，其中约40%由肠道吸收而进入血浆，很快即运送至肝脏，在肝内合成铜蓝蛋白(ceruloplasmin)，再进入血液循环，正常时血浆铜约95%是以铜蓝蛋白的形式存在的，另有少量的铜与白蛋白呈疏松结合，铜蓝蛋白是一种α-球蛋白，是肝脏铜转运的主要载体，是合成各种含铜酶的供铜者，细胞色素C氧化酶，过氧化物歧化酶，多巴胺β羟化酶等都含有铜，正常小儿血浆中铜蓝蛋白的含量为200～400mg/L(20～40mg/dl)，2个月以下婴儿略低，体内的铜主要是经胆汁由大便排出，尿的排铜甚微，肝豆状核变性时，铜代谢异常主要表现为：
①胆汁排铜明显减少，间接法测算患者经胆汁排铜量仅为常人的20%～40%;
②铜与铜蓝蛋白的结合率下降，由于血中铜蓝蛋白减低是本病的主要表现之一，既往曾认为肝脏合成铜蓝蛋白障碍是其基本生化缺陷，进一步研究证明，HLD病人血清中铜蓝蛋白前体-脱辅基铜蓝蛋白(未结合铜)不低，减少的只是与铜元素结合的全铜蓝蛋白，因而，铜与铜蓝蛋白的结合力下降，而不是肝脏合成铜蓝蛋白能力下降，可能是本病的基本缺陷之一，由于胆汁排铜的障碍，体内铜代谢呈正平衡，肝铜增加，铜逐渐蓄积于肝内，铜由血循环再转移到体内各种组织中，逐渐沉积在脑，肾，角膜，也可能沉积在血细胞，骨关节等组织中，过量的铜对组织有毒性作用，破坏细胞的线粒体，过氧化物小体，溶酶体等结构，造成细胞损伤，此外，本病时铜代谢异常也可能影响铁代谢，血浆中铁结合球蛋白减少。
本病的发病及病程经过与铜在体内的蓄积过程有关，可以分为以下几个阶段：第一阶段为无症状期，自生后开始铜在肝脏蓄积直至达到中毒的水平，此期铜主要分布于肝细胞内，与金属硫蛋白(metal thionein，MT)等蛋白质结合，第二阶段为肝损害期，铜在肝脏蓄积超过中毒水平，一部分铜释放入血循环并在肝外组织器官沉积，肝脏出现细胞变性，坏死，纤维化直至肝硬化，类似于慢性肝炎的过程;少数病人进展较快，可出现类似急性甚至急性重型肝炎的病理改变，并可伴有急性血管内溶血，第三阶段为肝外症状期，铜在肝外组织器官的蓄积达到或超过中毒水平，出现相应症候。
2.病理改变
(1)肝脏：肝硬化，亚急性黄色肝萎缩，电镜下可见肝细胞内线粒体异常。
(2)脑：病变主要在基底节，壳核尤甚，大脑皮质，丘脑，红核，黑质，脑桥均可受累。
预防
是否为缺陷基因携带者可检出本症杂合子，以便做遗传咨询;本病产前诊断已有可能，必要时可终止妊娠。
并发症
脾大 癫痫 小儿肥胖 高血压
脾大 ，肝硬化 ，锥体束征，癫痫 发作，肥胖，高血压 ，肾性糖尿 ，氨基酸尿，蛋白尿，血尿 ，可出现Fanconi综合征，发生急性溶血，出血，骨质疏松 ，骨(软骨)变性，关节畸形，可致严重肝功能衰竭，在数周内死亡，可并发溶血性贫血 和失血性贫血，脾功能亢进 性贫血等。
症状
构音障碍 肝豆状核变性 溶血性贫血 共济失调 高热 心律失常 黄疸 肝昏迷 腹水 全血细胞减少
(一)神经精神症状：
1.震颤早期常限于上肢，渐延及全身。多表现为快速、节律性，粗大似扑翼样的姿位性震颤，可并有运动时加重的意向性震颤。
2.发音障碍与吞咽困难多见于儿童期发病的HLD说话缓慢似吟诗，或音调平坦似念经，或言语断辍似呐吃;也可含糊不清、暴发性或震颤性语言吞咽困难多发生于晚期患者。
3.肌张力改变大多数患者肌张力呈齿轮样、铅管样增高，往往引致动作迟缓、面部表情减少、写字困难、步行障碍等。少数舞蹈型患者伴肌张力减退。
4.癫痫发作较少见。总结418例HLD中，11例 (2.6%)于 病程中出现不同类型癫痫发作，其中10例为全身强直-阵挛发作或部分性运动发作，仅1例为失神发作。
(二)肝脏症状以肝脏症状为首发症状有：
1.通常约5~10岁发病。由于肝脏内铜离子沉积达超饱和，引起急性肝功能衰竭，即腹型肝豆状核变性.临床表现为，全身倦怠、嗜睡、食欲不振、恶心呕吐、腹部膨胀及高度黄疸，病情迅速恶化，多于一周至一月左右死亡，往往在其同胞被确诊为HLD后，回顾 病史时方考虑本病可能。
2.约半数患者在5~10岁内，出现一过性黄疸、短期谷丙转氨酶增高或/及轻度腹水，不久迅速恢复。数年后当神经症状出现时，肝脏可轻度肿大或不能扪及，肝功能轻度损害或正常范围，但B超检查已有不同程度损害。
3.少儿期缓慢进行食欲不振、轻度黄疸、肝脏肿大和腹水，酷似肝硬化的表现.经数月至数年，消化道症状迁延不愈或日益加重，而渐渐出现震颤、肌僵直等神经症状神经症状一旦出现，肝症状迅速恶化，多于几周至2~3月内陷入肝昏迷.因此对原因不明的肝硬化少儿患者。
检查
1.血清铜蓝蛋白 和铜氧化酶活性测定
血清铜蓝蛋白降低是诊断本病的重要依据，但铜蓝蛋白降低还可见于肾病综合征，某些吸收不良综合征，失蛋白性肠病，Menkes病等，肝豆状核变性患者如同时合并严重的肝功能衰竭，其血清铜蓝蛋白值可正常，遇此情况应综合分析其他指标。
血清铜氧化酶活性的强弱 与血清铜蓝蛋白含量的多少成正比，故其活性测定可间接反映血清铜蓝蛋白含量。
2.体内铜含量测定
(1)血清铜，常低于正常，正常人血清铜14.13～20.41(µmol·L)90～130(µg·dl)，本症患者多在4.71～14.13µmol/L(30～90µg/dl)，有些病人由于血浆铜蓝蛋白不太低或正常，而直接反应铜(与白蛋白结合铜)增加而致血清铜正常或升高。
(2)尿铜 ，高尿铜是本症的显著生化异常之一，正常人尿铜在50µg/d以下，本症患者治疗前尿铜多在100µg/d以上。
3.肾功能检查
尿氨基酸排出增多，蛋白尿或一过性糖尿。
脑CT及MRI检查：CT扫描对本症诊断有很大价值，一半以上的无症状患者或肝型患者显示有脑室扩大，皮质或脑干萎缩，基底节低密度区等异常，MRI能敏感地反映本症基底节典型部位的病变，临床好转和暂时恶化可伴有异常信号强度的相应改变。
诊断鉴别
诊断
肝豆状核变性的诊断主要根据临床特点和实验室检查，如有阳性家族史则诊断更易确立，儿童或青少年出现以下症状时应想到本病的可能：
1.原因不明的锥体外系或其他神经症状或原因不明的精神，行为异常。
2.原因不明的肝病。
3.原因不明的急性溶血危象。
4.原因不明的肾小管功能不全或骨骼改变。
怀疑本病时应首先检查角膜K-F环及上述实验室检查，多数能够确诊，仍不能确诊者必要时可行放射性铜测定及肝活检测肝组织铜含量，如为阳性则有助于诊断。
鉴别诊断
血铜蓝蛋白 减低也可见于肾病综合征 ，蛋白缺乏性营养不良 ，吸收不良综合征 ，慢性肝炎 等;尿铜 增加除见于本病外，还见于胆道梗阻和肾病综合征，应注意鉴别，如果不能确诊，可考虑做肝穿刺测定肝铜定量，或做核素检查，以明确鉴别诊断。
治疗
就诊科室：神经内科 内科
治疗方式：药物治疗 对症治疗 支持性治疗 康复治疗
治疗周期：10-15天
治愈率：10%
常用药品： 硫酸锌片 注射用二巯丁二钠
治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（5000 —— 8000元）
(一)治疗
原则是促进铜的排泄及减少铜的吸收，建立铜代谢的负平衡。
1.驱铜治疗 主要使用螯合剂。
(1)青霉胺：为含巯基的氨基酸，是一种强效的金属络合剂，可螯合铜自尿排出，剂量每天为20～30mg/kg，症状明显改善后可逐渐减量并定期监测肝功能，血铜，尿铜，症状复发者应恢复原量，一般需终身服药，副作用有：
①恶心，呕吐，食欲不振。
②发热，皮疹，淋巴结肿大，关节痛。
③自身免疫性疾病，如类风湿，红斑狼疮，重症肌无力，淋巴瘤等。
④维生素B6缺乏，大约10%患者不能耐受该药。
(2)二巯丙醇：青霉胺不能耐受者可以选用，每天2.5～5mg/kg，分1～2次肌注，每1～2周为一疗程，停药1～2周可重复治疗，疗效较差。
(3)其他：二巯丁二钠(二巯基丁二酸钠)需静脉给药，曲恩汀疗效也较理想，但药源困难。
2.锌剂 阻止铜在肠道的吸收并促进铜的排泄，常用硫酸锌或醋酸锌口服，疗效肯定，副作用轻微，近年来日益受到重视，硫酸锌剂量一般为135～600mg/d，分3次服，醋酸锌每次量为25mg元素锌，4次/d。
3.饮食疗法 避免进食含铜高的食物，如坚果，豌豆，软体动物，巧克力等。
4.对症治疗 根据神经精神方面的不同症状可选用苯海索(安坦)，左旋多巴，安定类或抗精神病药物等。
(二)预后
取决于诊断及治疗是否及时，早期诊断,及时而正确的治疗是改善预后的关键，早期治疗尤其在症状前即开始治疗，则绝大多数预后良好，否则预后不良。
护理
1.避免食用含铜过高的食物。
2.对于有严重脾功能亢进者可行脾切除术，严重肝功能障碍时也可以考虑肝移植治疗。
3.本病若早发现早诊断早治疗，一般较少影响生活质量和生存期，晚期治疗基本无效。
4.重视产前诊断，减少疾病患儿出生的几率。
饮食保健
饮食方面要做到规律、合理，即以高蛋白、高维生素食物为主。选择营养价值高的植物或动物蛋白，如牛奶、蛋类、鱼类、瘦肉、各种豆制品等。各种新鲜蔬菜、瓜果富含维生素，营养价值高
腰果
南瓜子仁
黄豆粉
赤小豆
蜂蜜
白砂糖
花生（炒）
油豆腐
