巨幼细胞性贫血

巨幼细胞性贫血(megaloblastic anemia)是由于脱氧核糖核酸(DNA)合成障碍所引起的一组贫血，主要系体内缺乏维生素B12或叶酸所致，亦可因遗传性或药物等获得性DNA合成障碍引起。本症特点是呈大红细胞性贫血，骨髓内出现巨幼红细胞系列，并且细胞形态的巨型改变也见于粒细胞、巨核细胞系列，甚至某些增殖性体细胞。该巨幼红细胞易在骨髓内破坏，出现无效性红细胞生成，约95%的病例系因叶酸或(和)维生素B12缺乏引起的营养性贫血，其早期阶段，单纯表现为叶酸或维生素B12缺乏者临床上并不少见，营养性巨幼细胞贫血具有地区性，我国以山西和陕西省等西北地区较多见，患病率可达5.3%;恶性贫血在我国则罕见。

基本知识

医保疾病：否

患病比例：0.02%

易感人群：无特定人群

传染方式：无传染性

并发症：心力衰竭痛风贫血

治疗常识

就诊科室：内科血液科

治疗方式：药物治疗支持性治疗

治疗周期：4-6个月

治愈率：80%

常用药品：甲钴胺胶囊叶酸片

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（5000——10000元）

温馨提示

孕妇应多食新鲜蔬菜和动物蛋白质，妊娠后期可补充叶酸。

病因

维生素B12缺乏（30%）：

由于摄入不足，需要量增加、机体吸收障碍、机体利用障碍导致的维生素B12缺乏产生的巨幼细胞性贫血，单纯摄入不足引起者甚罕见，仅见长期严格素食者。需要量增加见于妊娠、婴幼儿、溶血性贫血、感染、甲状腺机能亢进及恶性肿瘤等。

叶酸缺乏（25%）：

由于机体叶酸摄入不足，需要量增加见于婴儿、儿童及妇女妊娠期。营养不良性主要由于新鲜蔬菜及动物蛋白质摄入不足所致。需要量增加尚见于慢性溶血、骨髓增殖症、恶性肿瘤、甲状腺机能亢进及剥脱性皮炎等。慢性酒精性肝硬化，叶酸摄入和贮存都减少，酗酒使叶酸摄入减少。可导致叶酸缺乏的还有肠道吸收不良、叶酸利用障碍、血液透析过程丢失过多都可产生巨幼细胞性贫血。

维生素B12或叶酸治疗无效的DNA合成障碍(30%):

包括许多抗代谢药如6-巯嘌呤、氟尿嘧啶、羟基脲及阿糖胞苷等的治疗;某些遗传性疾病如乳清酸尿症、Lesch-Nyhan综合征、亚氨甲基转移酶或N5-甲基四氢叶酸转移酶的缺乏;尚有维生素B6反应性巨幼细胞性贫血和维生素B1反应性巨幼细胞性贫血。

预防

加强营养知识教育，纠正偏食习惯及不正确的烹调习惯，婴儿应提倡母乳喂养，合理喂养，及时添加辅食品，孕妇应多食新鲜蔬菜和动物蛋白质，妊娠后期可补充叶酸，在营养性巨幼细胞贫血高发区应积极宣传改进食谱，对慢性溶血性贫血或长期服用抗癫痫药者应给予叶酸预防性治疗，全胃切除者应每月预防性肌内注射维生素B12一次。

并发症

心力衰竭痛风贫血

常见并发症：

1.心力衰竭:严重的贫血可使心肌缺氧而发生心力衰竭。

2.出血:血小板减少及其他凝血因子的缺乏，本病出血也不少见。

3.痛风 :严重的巨幼细胞贫血可见骨髓内无效造血引起的血细胞破坏亢进，致使血清内尿酸增高，引起痛风的发作，但极为罕见。

4.精神异常:严重的巨幼细胞贫血不仅可发生外周神经炎，亦有发生精神异常者，这可能与维生素B12缺乏有关。

5.溶血:部分病人可在发病过程中出现溶血(可能与巨大红细胞变形运动障碍有关)，加重贫血。

症状

精神障碍眼睑浮肿肝脾肿大气短出血倾向忧郁无力腹腔积液黄疸舌痛

消化道症状如食欲减退、腹胀、腹泻及舌炎等，以舌炎最为突出，舌质红、舌乳头萎缩、表面光滑，俗称“牛肉舌”，伴疼痛。维生素B12缺乏时常伴神经系统表现，如乏力、手足麻木、感觉障碍、行走困难等周围神经炎、亚急性或慢性脊髓后侧索联合变性，后者多见于恶性贫血，小儿和老年患者常出现精神症状，如无欲、嗜睡或精神错乱。叶酸缺乏可引起情感改变，补充叶酸即可消失。维生素B12缺乏尚可影响中性粒细胞功能。

(一) 症状

贫血是常见症状，发病缓慢，但血红蛋白降至一定临界值时贫血发展速度显著加快，来诊时大多呈现中，重度贫血，头晕，乏困，无力，活动后心慌气短等。

(二) 体征

舌质红，舌乳头萎缩，神经系统表现较轻，末梢神经炎常见，少数病例亦可出现锥体束征，共济失调等，由于营养不良而发生眼睑浮肿，下肢呈压陷性水肿，严重者出现腹腔积液或多浆膜腔积液，黄疸，易感染及出血倾向，少数病例由于髓外造血而发生肝脾肿大。

检查

(一)血象

贫血为大细胞正色型，血片中红细胞大小不匀，异形均很明显，而以椭圆形的大红细胞较多，红细胞中可见到cabot坏及howell-jolly小体，白细胞和血小板计数大多轻度减少，中性粒细胞分叶过多，5叶以上>5%，最多者可有16叶，这种现象并不表示细胞的衰老，而是胞核分裂异常或染色质的异常，偶见巨幼红细胞及幼粒细胞，说明可能在肝，脾有髓外造血。

(二)骨髓象

骨髓细胞特别是红系增生显著，粒：红比率降低，红系细胞呈明显的巨幼细胞特点：细胞体积增大，核染色质呈细颗粒状，疏松分散，形成一种特殊的间隙，胞浆之发育比胞核成熟，形成&ldquo核幼浆老&rdquo的现象，这种现象可于特效药物治疗后24-96小时内完全消失，粒细胞系统和巨核细胞系统中亦有类似的改变，出现巨型晚幼粒和巨型杆状核粒细胞，巨型和分叶过多的巨核细胞，骨髓铁增多，但于适当治疗后可减少。

(三)胃液分析

胃液分泌量减少，游离盐酸大多缺乏或显著减少，注射组胺后少数叶酸缺乏病人可有少量游离盐酸出现，恶性贫血患者的胃游离盐酸常永远消失。

(四)生化检查

血清间接胆红素常偏高或轻度超出正常范围，尿胆元增高，血清乳酸脱氢酶，血清铁和血清铁蛋白增高，血清结合珠蛋白，尿酸和碱性磷酸酶均减低，血清叶酸低于6.81nmol/l(3ng/ml)，血清维生素b12低于74pmol/l(100pg/ml)。

(五)亚胺甲基谷氨酸 (formiminoglutamic acid figlu)

排泄试验，当叶酸缺乏时，figlu排泄增高，方法是给病人口服组氨酸15-20克，以后测尿中的figlu，正常人为9mg/24小时尿，如尿中figlu增加，表示体内叶酸缺乏，因为组氨酸代谢过程中需要四氢叶酸，当叶酸缺乏时，大量的中间代谢产物figlu由尿中排出，

(六)放射性维生素b12吸收试验(schilling试验)

第一部分，受试者口服放射性钴(57co或co)标记的维生素b122微克，同时肌肉注射维生素b121000微克，然后测定48小时内尿的放射作用，维生素b12吸收正常者48小时内能排出摄入放射性钴的5-40%，维生素b12吸收有缺陷者，如恶性贫血，胃或回肠切除后，热带营养性巨幼细胞性贫血，尿的放射作用不到5%，第二部分，如果吸收较差应重复试验，在试验时加用内因子与维生素b12同时口服，若排出量转向正常则可将恶性贫血与热带营养性巨幼细胞性贫血加以鉴别。

诊断鉴别

诊断标准

(一)详细询问病史妊娠，饮食，婴儿问养不当，偏食习惯，酒精中毒，胃肠道疾病，常用药物等可引起营养不良的病史。

(二)临床表现

1.贫血症状。

2.消化道症状及舌痛，色红，乳头消失，表面光滑。

3.神经系统症状，如脊髓后侧束变性，表现为下肢对称性深部感觉及振动感消失，严重的可有平衡失高及步行障碍，变可同时出现周围神经病变及精神忧郁，儿童患者可表现为精神障碍和智力低下。

(三)血象

1.呈中重度贫血，红细胞形态以大细胞为主(MCW>100fl),缺乏中央浅染区，可见嗜多色性，嗜碱点彩，豪焦小体，卡玻环。

2.白细胞数量减少，呈中性粒细胞分叶过多的核左移(5叶者>5%或6叶者>1%)。

3.血小板轻度减少，可见巨型血小板。

(四)骨髓呈代偿性增生，三系巨幼变，以红系最明显，出现巨幼红细胞，巨幼红细胞>10%，以中晚幼为主，核浆发育不平衡，粒系，巨核系变有巨幼变。

鉴别诊断

1.根据病史，临床表现及各种实验检查，诊断本病并不困难，VitB12缺乏和叶酸缺乏在临床上有许多共同之处，但治疗用药不同，血清叶酸和VitB12的测定有助于两者的鉴别。

2.本病常以消化道症状为首发症状，故易误诊为胃病，慢性胃肠炎，肠梗阻，肠结核等，须与这些病鉴别，只要作血象和骨髓象的检查，鉴别不难，有出血，且伴有全血细胞减少，有的含有少数幼稚细胞者，需与再障，血小板减少性紫癜，白血病，骨髓异常增生综合征等鉴别。

3.在细胞形态上应注意正常幼红细胞和巨幼红细胞之鉴别，巨幼红细胞和正常幼红细胞之鉴别。

治疗

就诊科室：内科血液科

治疗方式：药物治疗支持性治疗

治疗周期：4-6个月

治愈率：80%

常用药品：甲钴胺胶囊叶酸片

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（5000——10000元）

(一)治疗　　

1.治疗基础疾病，去除病因。　　

2.营养知识教育，纠正偏食及不良的烹调习惯。　　

3.补充治疗：补充叶酸或维生素B12

根据缺啥补啥的原则，应补充足量直到补足应有的贮存量。维生素B12缺乏可应用肌肉注射维生素B12，每天100μg，连续2周，以后改为每周2次，共4周或直到血红蛋白恢复正常，即初6周的治疗，维生素B12总量应在2000μg以上。以后改为维持量，每月100μg，也可每2～4月给予1mg，但以每月给予一次维持量复发机会少。有神经系统症状者维生素B12剂量应稍大，且维持治疗宜2周一次，凡神经系统症状持续超过1年者难以恢复。凡恶性贫血、胃切除者、Imerslund综合征及先天性内因子缺陷者需终身维持治疗。维生素B12缺乏单用叶酸治疗是禁忌的，因会加重神经系统的损害。叶酸缺乏者可口服叶酸，每日3次，每次5mg，对肠道吸收不良者也可肌内注射甲酰四氢叶酸钙3～6mg/D，直至贫血和病因被纠正。如不能明确是哪一种缺乏，也可以维生素B12和叶酸联合应用。也有认为对营养性巨幼细胞性贫血，两者合用比单用叶酸效果为佳。补充治疗开始后一周网织红细胞升高达到高峰，2周内白细胞和血小板恢复正常，约4～6周贫血被纠正。

(1)叶酸缺乏：口服叶酸5～10mg，3次/d。胃肠道不能吸收者可肌内注射四氢叶酸钙5～10mg，1次/d，直至血红蛋白恢复正常。一般不需维持治疗。　　

(2)维生素B12缺乏：肌内注射维生素B12 100μg 1次/d (或200μg，隔天1次)，直至血红蛋白恢复正常。恶性贫血或胃全部切除者需终生采用维持治疗，每月注射100μg 1次。维生素B12缺乏伴有神经症状者对治疗的反应不一，有时需大剂量500～1000μg/(次·周)长时间(半年以上)的治疗。对于单纯维生素B12缺乏的患者，不宜单用叶酸治疗，否则会加重维生素B12的缺乏，特别是要警惕会有神经系统症状的发生或加重。　　

(3)严重的巨幼细胞贫血患者在补充治疗后：要警惕低血钾症的发生。因为在贫血恢复的过程中，大量血钾进入新生成的细胞内，会突然出现低钾血症，对老年患者和有心血管疾患、纳差者应特别注意及时补充钾盐。　　

4.其他辅助治疗

上述治疗后如贫血改善不满意，要注意有否合并缺铁，重症病例因大量红细胞新生，也可出现相对性缺铁，都要及时补充铁剂。严重病例补充治疗后，血钾可突然降低，要及时补钾，尤对老年患者及原有心血管病者。营养性巨幼细胞贫血可同时补充维生素C、B1和B6。　　

(二)预后　　

巨幼细胞贫血的预后与原发疾病有关。一般患者在进行适当的治疗后可得到很快的反应，临床症状迅速改善，神经系统症状恢复较慢或不恢复。网织红细胞一般于治疗后5～7天开始升高，以后血细胞比容和血红蛋白逐渐增高，血红蛋白可在1～2月内恢复正常。粒细胞和血小板计数及其他实验室异常一般在7～10天内恢复正常。如果血液学指标不能完全被纠正，应寻找是否同时存在缺铁或其他基础疾病。