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来自美国芝加哥大学医学院的Chadi Nabhan教授对慢性淋巴细胞白血病诊疗进行了综述，并发表于2014年12月的JAMA杂志上。现全文编译如下：

摘要

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种最常见的白血病类型，在美国，每年有15000例患者被诊断为CLL，并有5000例患者死于该病。尽管该病的治疗一度受限，但在过去的几十年里，CLL的治疗已经大为改观。本文将基于循证医学依据，对CLL的诊断、分期及治疗进行综述。

本文通过对2000年1月至2014年8月发表在PubMed、Cochrane图书馆、Scopus及Google学术等数据库上的、同行评议的英文文章进行检索，检索使用“慢性淋巴细胞白血病，首要治疗，一线治疗，随机试验，临床试验，3期及3期临床试验”等英文关键词，并排除摘要及科学会议上的壁报交流。共检索出277篇文章，其中24篇文章满足我们之前设定的选择标准，我们基于这24篇文章的分析，做出治疗推荐。

CLL的Rai及Binet分期分别确立于1975及1977年，然而其不适于新的疾病类型，如单克隆B淋巴细胞增多症。基于分子生物学及细胞遗传学的危险度分层，CLL可分为两类。对于各类患者，在起始的联合化疗中加用免疫治疗，疾病预后均能得以改善。目前CLL治疗的总反应率及完全缓解率可分别达到75-90%、22-45%，患者3年生存率可达80%以上。在过去10年时间里，5年生存率已从60%增加到66%（p＜0.001）。

免疫化疗治疗是CLL患者的标准一线治疗方案。当疾病出现症状时需启动治疗，疾病治疗后的生存率较高。

前言

慢性淋巴细胞白血病（CLL）作为西方国家最常见的白血病类型，美国每年的初诊病例达15000例以上，并有高达5000人出现肿瘤相关死亡。随着分子学诊断技术的进步及对CLL生物学特点认识的进一步加深，可便于对疾病临床过程的差异性进行描述，及更好的危险度分层。

随着对CLL克隆演化的认识及充分利用，更加精细的靶向治疗成为可能。譬如说，CD20是表达在B细胞表面的磷蛋白，当在传统的化疗中加用针对这种分子的免疫治疗能够改善CLL患者生存。下文我们对CLL的诊断、分期及治疗进行综述。

文献检索及结果

通过对2000年1月1日至2014年8月28日发表在PubMed、Cochrane图书馆、Scopus、及Google学术等数据库上的英文文章进行检索，检索时使用“慢性淋巴细胞白血病，首要治疗，一线治疗，随机试验，临床试验，3期及3期临床试验”等关键词。

最后共检索出277篇文章，我们排除了未予干涉的研究、荟萃分析、综述及其它非一线治疗的报道（如：干细胞移植、维持治疗、复发时治疗及二线治疗等），但对之前研究进行更新的报道包括在内。我们囊括了所有的突出一线治疗的3期前瞻性研究及病例数超过100的2期研究。我们将检索的结果限制在仅为经过同行审议的杂志上的文章，排除那些仅有摘要或科学会议交流的文章。

通过检索，我们共筛选出24篇文章。治疗推荐的证据水平同其它分级标准（Ⅰ级：具有较低假阳性率的随机试验；Ⅱ级：具有较高假阳性率、或假阴性率的随机试验；Ⅲ级：非随机、同时进行的队列比较；Ⅳ级：非随机、历史性的队列比较；Ⅴ级：非对照的病例研究）。

慢淋的诊断及危险度分层

CLL以表型成熟的B淋巴细胞在外周血、骨髓、淋巴结等部位大量聚集为特点。该细胞胞浆较少，具有稠密的细胞核、无核仁、具有密集的染色质。由于外周血涂片制作过程中常出现淋巴细胞裂解，故涂片中出现破碎细胞已成为CLL重要的病理学特点。

美国国立癌症研究所慢性淋巴细胞白血病工作组（NCI-WG）的CLL诊断标准为：外周血克隆性淋巴细胞绝对值≥5000/mm³，同时具有特征性表型：1.表达CD19，同时表达CD5、CD23等T细胞抗原；2.弱表达CD20；3.肿瘤细胞是κ、或λ轻链限制性的。这种表型特征也是其同其它淋巴细胞增值性疾病相区分所必需的。

图1：慢性淋巴细胞白血病的组织学及免疫表型特征

当CLL细胞浸润淋巴结及其它组织而不累及外周血及骨髓时，则为小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。SLL出现在5%的CLL患者中，其治疗同传统的CLL。多数CLL患者初诊时是无症状的，多因常规实验室检测时发现白细胞及淋巴细胞同时增多而诊断。当外周血流式分析为典型CLL时，无需行淋巴结穿刺组织学确认，后者仅用于CLL合并有不同的或伴转化的淋巴肿瘤。

单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）出现在健康成人中，其外周血克隆性B淋巴细胞＜5000/mm³，不具有淋巴结肿大及躯体症状等CLL的疾病特点。每年有1-2%的患者进展为CLL。

目前仍不是很清楚MBL与CLL是否具有类似的分子学特点及细胞遗传学异常，但是最近研究表明多数CLL患者患病前具有MBL期，高龄、具有较高淋巴细胞计数的MBL患者，更易进展为CLL。

Rai及Binet分期系统常用于CLL患者疾病分期，但其并不能预测疾病进展快慢。尽管不推荐常规的影像学检查用于CLL患者分期，但内脏淋巴结肿大可能出现在疾病早期并预测疾病进展。对于内脏淋巴结肿大是否表明需调整治疗方案，目前也不是很明确。

CLL患者在出现症状、或疾病进展导致严重的血细胞减低之前，常无需治疗。除非有明确的临床试验证实，否认不推荐常规的影像学检查用于疾病分期及治疗期间评估。大量的临床及分子学特点对CLL疾病过程具有预测作用，并可用于疾病危险度分层。

慢淋目前的治疗

CLL以前常用烷化剂及嘌呤类似物进行化疗，在化疗中加用CD20单抗进行免疫治疗被证明能够改善生存，并使得联合免疫化学治疗成为目前推荐的一线治疗方案。在出现症状及疾病进展之前，无需启动治疗。对于高危患者，建议在出现症状之前，参与临床试验，启动新的、早期治疗。

尽管无随机试验表明，一线治疗中嘌呤类似物较烷化剂具有总体的生存优势，但是嘌呤类似物具有更好的总体及完全反应率，更高的无进展生存率。因此，嘌呤类似物是目前一线治疗中优先推荐的化疗药物。

对于比较嘌呤类似物及烷化剂的原始研究进行长期随访发现，嘌呤类似物（氟达拉滨）较烷化剂（苯丁酸氮芥）具有生存优势。尽管没有明确的证据表明哪一种嘌呤类似物好于另一种，但是考虑到我们对氟达拉滨较为熟悉并且经验最为丰富，故其已成为目前CLL治疗方案中不可或缺的组成部分。

表1：CLL患者目前的药物选择

联合方案

烷化剂通过与DNA的共价结合，以损害肿瘤细胞；嘌呤类似物通过抑制此类缺陷的修复，进而增强烷化剂的肿瘤杀伤作用。已有大量3期临床试验表明，烷化剂联合嘌呤类似物化疗的总反应率、完全缓解率及无进展生存率更高，因此氟达拉滨联合环磷酰胺较单药氟达拉滨具有更好的疗效，其也成为目前标准的治疗方案。

化学免疫治疗

CD20单抗（美罗华）既往多用于惰性淋巴瘤，由于其安全性好、具有可预知的药代动力学及药物半衰期，已有大量研究探索其联合化疗药物用于治疗CLL。

Byrd等进行了一项随机2期临床试验，用于比较利妥昔单抗及氟达拉滨联合治疗同序贯治疗的区别。结果表明，尽管两组生存率类似，但联合组的完全反应率及总反应率明显增加。同时对试验中具有类似疾病特征的患者进行回顾性分析发现，联合治疗较单药氟达拉滨治疗，能够明显增加无进展生存率及总体生存率。

Keating等研究发现，应用氟达拉滨、环磷酰胺及利妥昔抗体联合方案（FCR），总反应性率及完全缓解率分别达95%及70%，部分患者可达分子学缓解。然而，对于年龄超过65岁的老年人，该方案毒性较大并可能因此导致过早的中断治疗。此外，具有争议的是，此方案可能会增加继发性白血病及骨髓增生不良的发生率。这也导致其常限于年轻体健、肾功能尚可的CLL患者。

由于FCR的疗效较强，也促使了分析比较FCR及FC方案的前瞻性、3期随机临床试验的进行。该研究纳入了817例之前未治疗、体健的CLL患者，患者中位年龄61岁。分别进行6个循环的FCR及FC方案化疗，尽管FCR的毒性更强，但是其同样具有更好的疗效。中位随访接近6年，FCR组的存活者较FC组明显增加（69.4% vs 62.3%；P =0.001），其对应的中位生存期同样明显增加。

多个研究针对其它的化疗方案单独，或联合单克隆抗体进行了比较分析。总体来说，化学免疫治疗具有更好的总反应率、完全缓解率及无进展生存率。苯达莫司汀联合利妥昔单抗的化学免疫治疗方案，可使CLL达90%的总反应率，这也使得有前瞻性研究用于苯达莫司汀联合利妥昔单抗及FCR方案的比较，部分研究结果已经以摘要格式报道，但最终的结果仍未公布。

阿伦单抗是一种人化的、针对肿瘤细胞表面CD52分子的单克隆抗体，其曾用于CLL的化疗方案中。已有研究比较了FC联合利妥昔抗体或阿伦单抗的差异，由于阿伦单抗组的毒性较大，该研究也因此过早的被终止了，这也巩固了FCR是更好、更安全的化学免疫治疗方案的地位。

以上数据表明，对于需治疗的CLL患者，化学免疫治疗应推荐为标准的一线方案。FCR方案被证实为最有效，并且证明其对于肾功能正常的患者具有生存优势。我们可以预知的是，这些有效的治疗方案，加上监测技术的改进及对疾病认识的进一步加深，使得在当前时期，接受治疗的CLL患者生存会大为改观。

最近进行的一项针对CLL监测、流行病学及终末事件的回顾性分析发现，2001-2009年期间接受治疗的CLL患者5年生存率，较1992-2000年间明显增加（66% vs 60%，P＜0.001）。

新兴疗法

B细胞受体对于CLL的发病及进展起到至关重要的作用，针对该受体及下游蛋白的靶向治疗药物已经上市，包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂—依鲁替尼、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）抑制剂—idelalisib。其它的最新研究药物包括针对抗凋亡蛋白BCL-2的靶向药物，为起到更好的细胞杀伤作用而设计修饰的CD20单克隆抗体。

目前的诊疗指南

由于治疗策略变得日益复杂，多个国际协会发布了CLL诊疗指南。所有的指南均强调准确诊断的重要性；同时对于无症状CLL患者，无论其危险度分层，均强调定期观察而非强有力的治疗。

NCCN指南推荐应用细胞遗传学及荧光原位杂交（FISH）技术对CLL进行分层，因为一些高危患者，如合并有17p缺失患者，能够通过早期的异基因干细胞移植而获益。此外所有指南对于首次治疗均推荐化学免疫治疗，有多种药物组合共我们选择，具体的化疗免疫治疗方案取决于患者的身体状况及合并症。

德国CLL研究组根据患者的肾功能及疾病累计评分将患者分为健康及非健康两类，治疗方案也因患者的健康水平进行调整。随着更多新的分子靶向治疗药物融入到目前治疗中，这些指南也将会进一步的修改及更新。

CLL治疗中存在的问题

1. 治疗Richter综合征

对于CLL患者，Richter综合征的年发生率0.5-1%，表现为CLL转化为侵袭性淋巴瘤。Richter综合征患者的临床过程及疾病状态会发生改变，常见的有淋巴结肿大明显、血清肿瘤标志物增加、B症状的出现等。多数转化的组织学类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤，亦有少数转化为的低危淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤的报道。

尽管对于倾向于转化为Richter综合征的分子学标志仍有待于进一步发现，但是目前认为疾病分期差、淋巴结肿大超过3cm是发生转化的高危因素，CLL的前期治疗对Richter综合征的发生是否有影响目前仍不是很明确。

该病的预后很差，影响其预后的因素包括患者的身体状况、前期治疗、前期治疗反应、LDL-C的增加、血小板减少及淋巴结增大等。Parikh认为20%的Richter综合征患者具有不同与前期CLL的克隆，建议应用治疗大细胞淋巴瘤的标准方案。大量剩下的患者建议参加临床试验，因为标准治疗方案并未达到最理想的疗效。此外，对于合适的患者，可能通过强有力的化学免疫治疗联合异基因造血干细胞移植使患者达到最佳缓解。

2. 治疗溶血性贫血及免疫介导的血小板减少症

自身免疫性溶血性贫血（AIHA）是CLL较为常见的并发症，Mauro等报道的单中心1203例接受治疗的CLL患者中，AIHA发生率为1.3%，然而在其他病例报道中，其发生率可达11%。发生AIHA的高危因素很多，包括男性、高龄、高白细胞计数等。对于合并有贫血的CLL患者，推荐应用Coombs试验来区分疾病进展或合并有AIHA。

既往推荐激素作为一线治疗方案，然而有不少患者对激素无效或不能耐受大剂量激素治疗，一些激素治疗失败的患者在应用环孢素或吗替麦考酚酯时，取得了适当的疗效。对于合并有难治性AIHA的CLL患者，利妥昔单抗、环磷酰胺及地塞米松联合方案被证实是有效的。

对于原发病（CLL）无明显治疗指针的患者，单药利妥昔单抗似乎是一个合理的选择，但是联合方案同样值得考虑。对于难治性病例，治疗原发病是合适的。尽管有一些研究者认为嘌呤类似物可能诱发AIHA，但Dearden等研究发现FC方案较苯丁酸氮芥治疗具有更好的疗效，AIHA的发生率更低。

CLL患者免疫介导的血小板减少症的发生率为2-3%，临床诊断需要排除其他原因所致的血小板减少，这可能需要行骨髓穿刺来排除疾病累及骨髓。当患者同时合并有AIHA时，则可诊断为Evans综合征。其治疗方法同AIHA，对于难治性病例，可考虑脾切除。

3. 微小残留病（MRD）检测的意义

对于达到常规完全反应标准的患者，通过分子学或流式细胞仪检测，仍有25%的患者拥有残留病。尽管与临床或血液学复发时再治疗相比较，出现残留病克隆后即给予治疗，患者是否获益目前仍不是很明确，但是大量证据支持细胞毒化疗后出现MRD可能预示更低的总生存率。

多个研究方案建议达到MRD转阴的目标，这些方案包括应用化学免疫治疗或免疫治疗进行诱导，诱导后进行巩固性免疫治疗或自体干细胞移植。国际CLL工作组在前瞻性临床试验中将MRD作为探索性终点，但并不因单纯MRD阳性而启动治疗。目前仍没有证据表明应用一线方案治疗时，根除MRD能获得更佳的反应。

4.老年CLL的治疗

CLL患者在诊断时的中位年龄超过70岁，多数临床试验均纳入较为年轻的患者，因此如何使老龄CLL患者得到最佳治疗变得至关重要。与年轻患者相比，接受FCR方案治疗的老龄患者，其反应率及获益率均更低。Shanafelt等认为，应用骨髓抑制作用更弱的嘌呤类似物喷司他丁替代氟达拉滨，可使老年CLL患者耐受性更好，但不影响其疗效。

值得注意的是，超过70岁的CLL患者可能具有合并症，并可能妨碍侵袭性化疗免疫治疗方案的应用。.Eichhorst进行了一项针对年龄超过65岁CLL患者的多中心、随机、3期临床试验，用于比较氟达拉滨及苯丁酸氮芥这两种一线方案的疗效，研究共纳入193例患者，中位年龄为70岁，尽管氟达拉滨组具有更高的总反应率及完全反应率，但两组的无进展生存率、总生存率无显著性差异。

这项研究结果及其它的2期临床试验表明，苯丁酸氮芥是老年CLL患者一种可行的选择。因此德国CLL协作组进行了一项随机性3期临床试验，用于比较对于具有合并症的CLL患者，单药苯丁酸氮芥与苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗或obinutuzumab的疗效差异，研究纳入的多数患者年龄超过70岁并且合并有躯体疾病。

研究发现，苯丁酸氮芥及obinutuzumab联合组与其它组相比更加安全有效，其总生存率及无进展生存率较苯丁酸氮芥组明显增加。与苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗组相比，其无进展生存率同样明显增加。这也是首个研究明确指出，对于具有合并症的CLL患者，化学免疫治疗较标准化疗具有明确的生存优势。

已有研究探索免疫调节剂，如来那度胺在这类患者中的应用。Strati等报道60例年龄超过65岁的CLL患者，应用逐渐加量的单药来那度胺方案治疗，中位随访时间为4年，总生存率达82%，并且未出现治疗失败。尽管各个研究对高龄患者的年龄界限有所差异，未来的研究更倾向于同时评估老年患者的合并症而非单纯的生理学年龄。

5.CLL患者感染的治疗

CLL患者的免疫系统具有异常，加上治疗可能会去除体内T、B淋巴细胞，这也使得其易出现感染，这也是CLL患者出现病态甚至死亡的重要原因之一。Griffiths等研究发现CLL患者在预防性输注丙种球蛋白时，其感染的发生率及严重程度均明显减低，因此推荐其用于因低丙种球蛋白而出现反复感染的患者。

Molica对42例CLL患者进行了一项交叉研究，分别为未接受丙种球蛋白输注，或每4周接受一次低剂量丙种球蛋白预防性输注，输注组具有明显的保护作用。更为重要的是认识到，当给予特定药物治疗时，可能会出现的感染并发症及特定的感染病原体类型。超过25%的接受阿伦单抗治疗患者出现巨细胞病毒再激活；嘌呤类似物应用后，会导致长期的免疫监视功能减低，并会因此导致李斯特菌或肺孢子虫感染。

尽管仍缺乏高质量的依据，但我们有理由认为，当CLL患者接受抗肿瘤治疗时，可预防性应用抗肺孢子虫及抗病毒治疗，这也是基于目前CLL临床试验均应用这种方式预防所得出的推荐意见。

6. 移植在CLL患者中的地位

目前的证据支持，对于具有不良预后的CLL患者，如有17p突变、P53突变等，可考虑干细胞移植。尽管CLL患者在诊断时均年龄偏大，但随着支持治疗的改进、减低强度预处理方案的应用、以及无关供者或非全和患者移植的成功进行，使得部分患者能够获得长期疾病控制甚至痊愈。

Sorror等研究报道，64例高危CLL患者在接受减低强度预处理的干细胞移植后，2年的总生存率达到60%，无关供者移植较同胞供者移植能获得更好的疗效，这可能与前者具有更好的移植物抗白血病效应有关。NCCN指南推荐高危CLL患者尽早转送至移植中心，以得到更好的协调治疗并制定诱导方案。

结论

CLL是一种具有不同临床过程的异质性疾病，随着对疾病生物学特征及新的预后因素认识的进一步加深，疾病变得可以预测。化学免疫治疗，尤其是FCR方案，成为年轻、肾功能正常患者的标准方案，因为其是唯一一种3期随机临床试验证实的、能够提高患者总体生存率的联合治疗方案。

其它的方案倾向应用于年龄体弱患者，因为他们可能不能耐受FCR方案。实际上，苯丁酸氮芥联合obinutuzumab能够提高伴有合并症CLL患者的生存。新的针对B细胞受体通路的靶向治疗已成为CLL新的治疗手段。这些药物能否替代传统化疗值得我们进一步观察，但肯定会成为未来前瞻性临床试验的研究主题。