国外临床试验显示,左亚叶酸与5-氟尿嘧啶合用治疗336例患者中,297例(88.4%)报告不良反应。本品不良反应包括腹泻(47.6%),食欲不振(47.6%),恶心、呕吐(46.1%),口腔黏膜炎(20.5%),发热(19.0%)。III级以上不良反应包括腹泻(14.0%),食欲不振(13.4%),恶心呕吐(8.0%),发热(1.5%),口腔黏膜炎(0.9%)。实验室检查异常包括白细胞数减少(60.7%),血红蛋白下降(40.5%),总蛋白降低(14.5%),血小板减少(13.7%)。III级以上实验室检查异常包括白细胞减少(17.6%),血红蛋白下降(8.9%),血小板减少(2.4%)。
严重不良反应:
剧烈的腹泻(5%以上),剧烈的腹泻有时会引起脱水,应严密监测,出现腹泻应停止用药,进行补液等适当处理。
严重的肠炎(发生率不明),有时会出现出血性肠炎、缺血性肠炎、坏死性肠炎等严重肠炎,应严密监测,出现剧烈的腹痛、腹泻等症状时,应停止给药并进行适当处理。
骨髓抑制(发生率不明),有时会出现全血细胞减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少等骨髓抑制情况,应严密监视,发现异常时,应减量停药并进行适当处理。
休克、过敏样症状(发生率不明),有时会出现休克、过敏样症状,应严密监视,发现出疹、呼吸困难、血压降低等症状时,应立即停药并进行适当处理。
大脑白质症状、神经、精神系统障碍(发生率不明),有时会出现大脑白质症状(初期步态蹒跚、四肢末端麻木、舌不灵活等),同时有锥体外系症状、言语障碍、运动失调、眼震颤、意识障碍、痉挛、颜面麻痹、健忘、谵妄、记忆力降低、尿失禁等精神神经症状,应严密监测,出现这些症状时要停止给药。
充血性心衰、心肌梗死、稳定性心绞痛(发生率不明),有时会出现充血性心衰、心肌梗死、稳定性心绞痛,应严密监测,发现异常时,应减量停药并进行适当处理。
肝功能损害、黄疸(发生率不明),出现AST(GOT)、ALT(GPT)、AL-P、r-GTP升高等肝功能损害以及黄疸时,应停止给药并进行适当处理。
急性肾功能不全(发生率不明),有时会出现急性肾功能不全的严重肾功能损害,应严密监测,发现异常时,应停止给药并进行适当处理。
间质性肺炎(发生率不明),有时会出现间质性肺炎,因此当出现有发热、咳嗽、呼吸困难等呼吸道症状时,应停止给药,进行X光等检查,同时给予肾上腺皮质激素等。
消化道溃疡(发生率不明)、严重的口腔黏膜炎(0.1%~5%以下),有时会出现消化道溃疡、严重的口腔黏膜炎,应严密监测,发现异常时,应停止给药并进行适当处理。
手足综合征(发生率不明),有时会出现手足综合征(手掌、足跖红斑、红肿、胀痛、感觉障碍等),应严密监测,出现异常时,应停止给药并进行适当处理。
弥漫性血管内凝血(DIC)(发生率不明),有时会出现弥漫性血管内凝血,应定期进行血液检查,发现其症状时,应停止给药并进行适当处理。
嗅觉丧失(发生率不明),有时会出现嗅觉障碍(长期给药病例居多),甚至嗅觉丧失,应严密监测,出现异常时,应停止给药并进行适当处理。
重症肝炎、肝硬化、室性期前收缩、急性胰腺炎、肾病综合征、皮肤黏膜眼症候群(Stevens- Johnson症候群)、中毒性表皮坏死症(Lyell症候群)、溶血性贫血(发生率不明)。
据报道,氟尿嘧啶类似化合物(替加氟等)可引起重症肝炎、肝硬化、室性期前收缩、急性胰腺炎、肾病综合征、皮肤黏膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、中毒性表皮坏死症(Lyell症候群)、溶血性贫血,故用药时应严密监测,发现异常时应停止给药并进行适当处理。
其它不良反应:
有时会出现下列不良反应,应严密监测,发现异常,应减量停药,并进行适当处理。
注1)疑似溃疡或出血时应停止给药
注2)停止给药严重骨髓抑制患者；
腹泻患者；
合并重症感染的患者；
胸水、腹水多的患者；
严重心脏疾病患者或有其既往病史患者；
全身情况恶化的患者；
对本品成份或氟尿嘧啶有严重过敏症既往病史患者；
替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾复合制剂使用中或者停药后7日以内的患者参照【药物相互作用】项。
警告
左亚叶酸与氟尿嘧啶联用可增强氟尿嘧啶细胞毒性。临床试验中曾出现死亡病例。本疗法有 高度危险性,必须在有充分经验的医师指导下使用。
本疗法有时会引起严重的骨髓抑制和腹泻,并可能致命,故要定期(特别是给药初期应提高监测频次)严密监测,出现异常应及时采取适当处置。另外本疗法开始使用前,要熟读左亚叶酸钙、氟尿嘧啶的说明书。
联合使用其它化疗或放疗的安全性没有确定。
对本剂成分或氟尿嘧啶有过严重过敏史患者,本疗法不能使用。
使用注意事项
左亚叶酸、氟尿嘧啶疗法,因可增强氟尿嘧啶毒性,应用本疗法时要注意以下几点:
以下患者应慎重给药
骨髓抑制患者;
合并感染患者;
心脏疾病患者或有其既往病史患者;
肝功能损伤患者;
肾功能损伤患者;
肝转移患者;
消化道溃疡或出血患者;
水痘患者;
高龄患者;
正在用其它化学疗法和放射线疗法的患者;
以前用过化学疗法的患者。
重要注意事项
施行本疗法,应严密监测白细胞、血小板。给药当天,应予以白细胞或血小板计数等检查,如出现严重骨髓抑制时,应停药,待骨髓功能恢复后,再继续给药。
腹泻患者,需待腹泻停止后再继续给药。
本品作为手术后辅助化疗的有效性、安全性未确立。
有时会引起骨髓抑制等严重不良反应,甚至可能致命,故应进行定期的(特别是用药初期应提高检查频次)临床检查(如血液学检查、肝功能、肾功能等检查)等,发现异常时,应减量停药,并进行适当处理。
严重的肠炎有时会引起脱水,甚至可能致命,故应严密监测,出现剧烈的腹痛、腹泻等症状时,应停止给药并进行适当处理。
要充分注意感染症、出血倾向的出现或恶化。
替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾复合制剂使用中或者停药后,施行本疗法,应间隔至少7日以上的停药期。
高龄患者用药时,要特别关注不良反应,慎重给药。
育龄患者必需用药时,应考虑到对生育功能的影响。
应用时注意事项
给药途径,本品为静脉内滴注给药,不要皮下、肌肉注射。
给药时,本品为静脉给药,可能会刺激血管引起疼痛、血栓性静脉炎,故应注意注射部位和注射方法。
配制方法,本品不含防腐剂,故配制时充分注意细菌污染,配制后24小时内使用。
其它注意事项
有报道,氟尿嘧啶类药物和其它抗恶性肿瘤药物并用的患者,可诱发急性白血病和骨髓异常增生综合征(MDS)。
偶有氟尿嘧啶异化酶二氢嘧啶酶(DPD)缺损的患者,给予氟尿嘧啶类药物时,在给药初期可能发生严重不良反应如腹泻、口腔黏膜炎、造血功能障碍、神经精神系统障碍等。
不能联合使用的药物
联合用药注意事项
