适用于无免疫受损的2岁及2岁以上轻度至中度异位性皮炎(湿疹)患者。
短期治疗疾病的体征和症状。
长期间歇治疗,以预防病情加重。吡美莫司乳膏应由对异位性皮炎局部用药治疗有临床经验的医师开具处方。
临床试验观察结果支持吡美莫司乳膏用于长期间歇治疗,时间可达12个月。
如果用药6周后病情仍然没有缓解或疾病有所加重应停用吡美莫司乳膏并考虑采用其它治疗方法。
成人患者
在受累皮肤局部涂一薄层吡美莫司乳膏每日两次,轻柔地充分涂擦患处。每处受累皮肤都应上药直至皮疹消退,方可停药。
吡美莫司乳膏可用于全身皮肤的任何部位包括头面部颈部和皱褶部位但不能用于粘膜。吡美莫司乳膏不宜用于封包疗法(见【注意事项】)。
在长期应用吡美莫司乳膏治疗异位性皮炎(湿疹)时,应在症状和体征一出现时即外用吡美莫司乳膏,以预防病情加剧。吡美莫司乳膏应每日外用两次直到症状和体征消失。如果症状和体征持续6周以上,患者应重新检查以确定异位性皮炎的诊断结果。停药后若症状和体征再次出现,应立即重新开始使用吡美莫司乳膏以预防病情加重。
应用吡美莫司乳膏后,可立即使用润肤剂。但是淋浴之后,可以在应用吡美莫司乳膏前使用润肤剂。
由于吡美莫司乳膏吸收量很少,对每日用药量用药面积或治疗持续时间没有限制。
儿童患者
儿童(2-11岁)和青春期患者(12-17岁)的用药剂量和方法与成人相同。
在有进一步的相关资料支持前,2岁以下儿童不建议用吡美莫司乳膏治疗。
老年患者
异位性皮炎(湿疹)很少发生于65岁及65岁以上的患者。在吡美莫司乳膏临床试验中因该年龄组患者数量较少目前尚不能确定疗效是否与年轻患者相同。研究报告显示,吡美莫司乳膏治疗最常见的不良反应为局部用药反应患者组发生率为19%,对照组为16%。不良反应通常发生于治疗早期,一般为轻度或中度,持续时间短。
根据其发生率对不良反应进行排列(表1)发生率定义如下:非常常见(≥1/10)常见(≥1/100,<1/10);不常见(≥1/1000,<1/100);罕见(≥1/1000,<1/1000)以及非常罕见(<1/10000),包括个例报告。
下列的不良反应是在上市后被报道的。根据报道率评价发生频率。由于这些不良反应由总人数不能确定的使用者人群自发性报道的所以发生频率只是一个估计值。
吡美莫司乳膏长期应用的安全性尚未确立。
使用局部钙调神经磷酸酶抑制剂包括吡美莫司乳膏治疗的患者,罕见恶性肿瘤(例如皮肤和淋巴癌)的报道但与使用本品的因果关系尚未确立。
吡美莫司乳膏不能用于急性皮肤病毒感染部位(单纯疱疹、水痘)。
吡美莫司乳膏对于临床治疗中感染的异位性皮炎治疗的疗效和安全性尚未得到评价因此在用吡美莫司乳膏进行治疗前,应清除治疗部位的感染灶。
异位性皮炎的患者易患浅表皮肤感染包括疱疹性湿疹(Kaposi水痘样疹),吡美莫司乳膏治疗可能导致皮肤单纯疱疹病毒感染或疱疹性湿疹(表现为水疱和糜烂快速播散)发生的危险性增加。当出现皮肤单纯疱疹病毒感染时,应暂时中止在感染部位使用吡美莫司乳膏,待病毒感染清除后方可重新使用。
与赋形剂组相比,尽管用吡美莫司乳膏治疗的患者皮肤细菌感染率较低,但是在吡美莫司乳膏治疗期间严重异位性皮炎的患者的皮肤细菌感染(脓疱疮)的发生率有所增加。
用吡美莫司乳膏治疗时在用药局部会发生轻度和一过性反应,如发热和/或烧灼感。如果用药局部反应严重,则应重新评价治疗的危险/受益比。
应避免药物接触眼睛和粘膜。如果不慎用于这些部位,应彻底擦去乳膏,并/或用水冲洗。
尚无吡美莫司乳膏用于封包疗法的研究。不推荐采用封包疗法。
由于尚没有有关吡美莫司乳膏治疗红皮病患者的安全性报告,对这些患者不推荐采用本药物进行治疗。
尚没有吡美莫司乳膏治疗内塞顿综合征(Netherton'ssyndrome)的研究。鉴于有可能增加吡美莫司的系统吸收,因此不推荐将吡美莫司乳膏用于治疗内塞顿综合征(Netherton'ssyndrome)。
尚没有在免疫受损患者和皮肤恶性肿瘤患者应用吡美莫司乳膏的临床研究没有资科支持该药可用于这些患者。
吡美莫司乳膏对皮肤局部免疫受损患者和皮肤恶性肿瘤患者的长期作用尚不明确因此本品不能用于可能存在恶性肿瘤或癌前病变的皮肤部位。
本品国外上市前后超过500万应用吡美莫司乳膏治疗的患者中共收到28例恶性肿瘤(14例为淋巴瘤、8例为皮肤恶性肿瘤6倒为其他不同种类的恶性肿瘤)病例报告。但其与使用本品的因果关系尚不明确。
临床试验中,使用吡美莫司乳膏治疗的1544例患者,共报告了14例淋巴结病的病例(0.9%)。通常这些病例与感染有关并且在应用抗生素治疗后能够痊愈。这14例病例绝大多数有明璃病因或者确认能够痊愈。对使用吡美莫司乳膏出现淋巴结病的患者应该明确出现淋巴结病的病因。如果没有明确的病因,或者出现急性感染性单核细胞增多症,应该停止使用本品。应留意出现淋巴结病的患者,以保证其能够痊愈。
在整个治疗过程中患者应尽可能减少或避免自然或人工日晒。应用吡美莫司乳膏对皮肤紫外线损伤的反应尚不明确。
吡美莫司乳膏含有十六烷基乙醇和硬脂酰基乙醇,该成份可引起局部皮肤反应。吡美莫司乳膏也舍有丙二醇,可引起皮肤刺激。
对驾驶和操作机器的影响
吡美其司对驾驶和操作机器能力的影响尚不明确。
使用指导
吡美莫司乳膏可与润肤剂合用(见【用法用量】)。对吡美莫司乳膏和其它药物可能存在的相互作用尚无系统评价。吐美莫司全部通过细胞色素酶P4503A4代谢。由于外用时吸收很少,不太可能发生吡美莫司乳膏与其他系统用药之间的相互作用(见【药代动力学】)。
目前资科显示吡美莫司乳膏可与抗生素.抗组胺药和糖皮质激素(口服/鼻腔给药/入吸)合用。
一项79名婴儿使用吡美莫司乳膏治疗的2年研究表明,吡美莫司乳膏不干扰儿童接种疫苗后的免疫反应。尚无对接种部位应用吡美其司乳膏局部反应的研究但不建议于接种部位应用。
吡美莫司乳膏与其它外用抗炎制剂(包括糖皮质激素)的联合用药尚无相关研究因此吡美莫司乳膏不宜与外用的糖皮质激素和其它抗炎制剂合用。目前尚无吡美莫司乳膏与异位性湿疹的免疫抑制疗法(如UVBUVA、PUVA、硫唑嘌呤和环孢菌素A)联合应用方面的经验。
吡美莫司乳膏在动物试验中未发现光致癌性(见【药理毒理】)。但应用于人体的情况尚不清楚,因此在应用吡美莫司乳膏治疗期间应避免皮肤过度光暴露包括日光PUVA、UVA或UVB治疗。遗传毒性:
Ames试验、小鼠淋巴瘤L5178Y分析、中国仓鼠V79细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验均未见本品有致突变或致裂变的潜在危险。
生殖毒性
大鼠生殖毒性试验中口服剂量达到490mg/m2/天时、观察到轻微的母体毒性、发情周期紊乱、檀入后流产和窝仔数减少现象。该剂量水平相应的外推平均AUC(0-24h)为1448ng×h/mL(相当于成人患者最大暴露量的至少63倍)。在剂量水平达到110mg/m2/天对生殖能力没有影响。该剂量水平相应的外推平均AUC(0-24h)为465ng×h/mL(相当于成人患者最大暴露量的至少20倍)。兔口服生殖毒性试验中,在剂量水平达到72mg/m2/天时观察到了母体毒性,但没有胚胎毒性或致畸性。该剂量水平相应的外推平均AUC(0-24h)为147ng×h/mL(相当于威人患者最大暴露量的至少6倍)。
在大鼠生殖能力和胎儿发育的试验中口服剂量达到45mg/kg/夭(参照血药浓度曲线下面积(AUC),相当于患者最大推荐使用剂量的的38倍)时,观察到大鼠发情周期紊乱檀入后流产和胎仔数减少现象。剂量为10mg/kg/天(参照AUC,相当于患者最大推荐使用剂量的12倍)时,没有观察到对雌性大鼠生殖能力的影响。剂量达到45mg/kg/天(参照AUC,相当于患者最大推荐使用剂量的23倍)时,没有观察到对雌性大鼠生殖能力的影响此剂量是本次试验所使用的最高剂量。
在第二次大鼠生殖能力和胎儿发育的试验中口服剂量达到45mg/kg/天(参照AUC对于雄性大鼠相当于患者最大推荐使用剂量的123倍,对于雌性大鼠相当于192倍)时,观察到雄性大鼠的睾丸和副睾重量,睾丸精于数和活动精于数的减少,雌性大鼠的发情期紊乱黄体缩小和植入后流产。剂量达到10mg/kg/天(参照AUC,相当于患者最大推荐使用剂量的5倍)时没有观察到对雌性大鼠生殖能力的影响。剂量为2mg/kg/天(参照AUC相当于患者最大推荐使用剂量的0.7倍)时没有观察到对雄性大鼠生殖能力的影响。
一项经皮给药生殖毒性试验中,大鼠及免分别给予最大剂量110mg/m2/天和用药剂量36mg/m2/天时没有观察到对母鼠或胎鼠的毒性作用。对于兔而言,该剂量相应的平均AUC(0-24h)为24.8ng×h/mL。对于大鼠,不能计算出AUC。
致癌性
一项为期2年的大鼠经皮给药致癌性试验中使用1%吡美莫司乳膏剂量达到实际应用最高剂量110mg/m2/天时,没有观察到皮肤或全身性致癌作用。该剂量的平均AUC(0-24h)为125ng×h/mL(相当于临床试验中所观察到儿童患者最大暴露量的3.3倍)。在使用吡美莫司酒精溶液的小鼠皮肤致癌性试验中达到最大剂量12mg/m2/时没有观察到皮肤或其他器官肿瘤发生率增加。该剂量相应的平均AUC(0-24h)为1040ng×h/mL(相当于临床试验中所观察到儿童患者最大暴露量的27倍)。
在使用1%吡美莫司乳膏的裸鼠皮肤致癌性试验中,最大剂量达到30mg/m2/天时,与赋形剂处理的动物相比没有观察到光化致癌作用。该剂量相应的平均ALIC(0-24h)为2100ng×h/mL(相当于临床试验中所观察到儿童患者最大暴露量的55倍)。
在小鼠口服致癌性试验中,剂量达到135mg/m2/天时,与对照组相比,淋巴瘤发生率增加了13%,被认为与免疫抑制作用有关。该剂量相应的平均AUC(0-24h)为9821ng×h/mL(相当于临床试验中所观察到儿童患者最大暴露量的258倍)。剂量为45mg/m2天,相应的平均AUC(0-24h)为5059ng×h/mL肘(相当于临床试验中所观察到儿童患者最大暴露量的133倍)没有发现对免疫系统的影响或淋巴瘤发生。
在大鼠口服致癌性试验中,剂量达到110mg/m2/天时,没有观察到致癌作用。该剂量超过了最大耐受剂量,其相应的平均AUC(0-24h)为1550ng×h/mL(相当于临床试验中所观察到儿童患者最大暴露量的41倍)。
在为期39周的猴口服毒性试验中,以15mg/kg/天的剂量开始给药时,观察到了剂量相关的IRLD(免疫抑制相关的淋巴增生障碍)。IRLD与淋巴隐病毒(LCV)和其他机会性感染有关。该剂量水平相应的平均AUC(0-24h)为1193ng×h/mL(相当于临床试验中所观察到儿童患者最大暴露量的31倍)。在45mg/kg/天的剂量水平相应的平均AUC(0-24h)为3945ng×h/mL(相当于临床试验中所观察到儿童患者最大暴露量的104倍),出现了IRLD,且伴有死亡/濑死、进食和体重减少、继发于药物相关免疫抑制作用病理改变。停止给药后可观察到动物康复和/或至少部分病症逆转。