肢端肥大症
对手术治疗或放疗失败,或不能、不愿接受手术以及放射治疗尚未生效的间歇期患者,奥曲肽可以控制症状并降低生长激素和胰岛素样生长因子-1的水平。
缓解与功能性胃肠胰内分泌瘤有关的症状和体征
有充分证据显示,本品对以下肿瘤有效
具有类癌综合征表现的类癌肿瘤
VIP瘤
胰高糖素瘤
本品对以下肿瘤的有效率约为50%
(迄今治疗病例有限)
胃泌素瘤/Zollinger-Ellison综合征(通常与质子泵抑制剂或H2 受体阻断剂联用)
胰岛素瘤(术前预防低血糖症和维持正常血糖)
生长激素释放因子瘤
奥曲肽仅可减轻症状和体征,但不能治愈病因
预防胰腺手术后并发症
与内窥镜硬化剂等特殊手段联合用于肝硬化所致的食管-胃静脉曲张出血的紧急治疗
肢端肥大症
开始每8小时皮下注射一次,每次0.05-0.1毫克,然后每月依循环GH、IGF-1水平和临床反应及耐受性做相应调整(目标:GH小于2.5纳克/毫升;IGF正常范围)。多数病人每日最适剂量为0.2-0.3毫克。对长期接受同一剂量治疗的病人每6个月测定一次GH浓度。
每日不得超过1.5毫克的最大剂量,通过监测血浆GH水平,治疗数月后可酌情减量。
如果用药一个月后仍无GH水平的降低和无临床反应,应考虑停药。
胃肠胰内分泌肿瘤
最初皮下注射每日一到两次,每次0.05毫克,根据临床反应和肿瘤分泌的激素浓度(在类癌的情况下,根据5-羟吲哚乙酸的尿液排泄量)以及耐受性,渐增至每次0.2毫克,每日三次。个别病例可能需要更高的剂量。维持剂量因个体差异而定。
用药后临床症状和实验室检查未改善时,奥曲肽用药不能超过一周。
预防胰腺手术后并发症
皮下注射每日三次,每次0.1毫克,连续7天,第一次用药至少在术前1小时进行。食管-胃静脉曲张出血
连续静脉滴注0.025毫克/小时,最多治疗五天。奥曲肽可用生理盐水稀释。
在患有食管,胃静脉曲张出血的肝硬化患者中,奥曲肽连续静脉滴注,0.05毫克/小时持续5天,都可以被良好地耐受。特殊病人用药剂量
肝功能不全
肝硬化病人的药物半衰期延长,所以需要改变维持剂量。
最常见的不良反应为胃肠道症状、神经系统症状、肝胆疾病、代谢和营养机能紊乱。
本品临床试验中报道的最常见的不良反应为腹泻、腹痛、恶心、胃肠胀气、头痛、胆石症、高血糖和便秘。其它常见的不良反应包括头晕、局部疼痛、胆汁浑浊、甲状腺功能不全(例如促甲状腺激素[TSH]降低、总T4降低和游离T4降低)、稀便、糖耐量减低、呕吐、乏力和低血糖。
罕见胃肠道运动不畅的反应,表现类似于急性肠梗阻,伴有进行性的腹部膨胀、严重的上腹痛、肌紧张和肌卫。
对奥曲肽的局部反应包括疼痛或注射部位的针刺、麻刺或烧灼感,可伴有红肿。这些作用极少持续15分钟以上,而且可以采取注射前让药液达到室温或减少溶剂用量提高药物浓度的方法来减轻局部不适。
表1中列出了奥曲肽临床研究中的不良反应:
列出的不良反应(表1)按发生率排序,最常见的不良反应排第一位,按照如下分类:非常常见(≥1/10)、常见(≥1/100,<1/10)、少见(≥1/1000,<1/100)、罕见(≥1/10000,<1/1000)、非常罕见(<1/10000), 包括独立报告。在每个发生率组,不良反应按照严重性降低的顺序排列。
虽然大便脂肪排出量可能增加,但目前无资料证实长期使用奥曲肽治疗会由于吸收不良导致营养缺乏。
尽量延长用药和吃饭的时间间隔,即在两餐之间或睡觉前用药,会减轻胃肠道副反应的发生。
个别病例发生急性胰腺炎。通常在.奥曲肽开始治疗的几个小时或几天内出现,但会随着停药而逐渐消失。长期应用本品且发生胆石的病人也可能出现胰腺炎。
肢端肥大症和类癌综合征的患者中,在奥曲肽治疗期间报道有其它心电图变化,例如QT间期延长、电轴偏移、早复极、低电压、R/S转换、R波变化以及非特异性ST-T波改变。这些不良反应与奥曲肽之间的关联尚没有建立,因为这些患者中的很多人在用药之前就患有心脏疾病。上市后信息
表2中列出的自发报道的不良反应是由患者自动报告的,通常情况下无法可靠地得出它们的发生频率或者与服用药物的因果关系
表2从自发报告中总结的不良药物反应
常规
由于分泌GH的垂体瘤可能扩散而引起严重并发症(如视野缺损),所以,应仔细监测所有病人。如果有肿瘤扩散的征兆,应考虑转换其它治疗方法。
在女性肢端肥大症患者中,生长激素水平降低以及胰岛素样生长因子
-1(IGF-1)浓度正常化所带来的治疗有可能恢复生育能力。在用奥曲肽进行治疗的过程中,如果需要,应当建议育龄女性患者使用充分的避孕措施。
对于长期接受奥曲肽治疗的患者,应注意监测甲状腺功能。
心血管相关事件
已报道有心动过缓的少见病例。可能需要调整β受体阻断剂、钙通道阻断剂药物的剂量,或调整水和电解质平衡。胆囊和相关事件
用奥曲肽治疗患者的胆石症发生率约为15-30%,而人群发生率为5-20%。故在奥曲肽治疗前和治疗期间每隔6-12个月应做一次胆囊超声检查。
经本品治疗的患者的胆石症大多数没有症状,对有症状的胆石症需采用胆酸溶石治疗或外科手术取石。
胃肠胰(GEP)内分泌肿瘤
少数胃肠胰内分泌肿瘤病人接受奥曲肽治疗时有症状突然失控而导致严重症状复发的报道。
糖代谢
由于对生长激素、胰高血糖素和胰岛素释放的抑制作用,本品可能影响机体对血糖的调节。餐后血糖的耐受可能受损。也有报道,长期皮下用药可能出现持续性的高血糖。
对胰岛素瘤患者,由于奥曲肽对GH和胰高糖素分泌抑制大于对胰岛素分泌的抑制,故有可能增加低血糖的程度和时间。这些病人特别是在治疗开始和改变剂量时应严密监测。
通过较频繁的小剂量用药可控制血糖浓度的明显波动。
奥曲肽可能改变I型糖尿病(胰岛素依赖型)患者对胰岛素的需要量。对非糖尿病和具有部分胰岛素潴留的II型糖尿病患者会造成餐后血糖升高。因此推荐对糖耐量和糖尿病药物治疗进行监测。
食管-胃静脉曲张
食管-胃静脉曲张继发出血可增加胰岛素依赖型糖尿病患者的风险性并可引起糖尿病患者胰岛素需要量的改变。所以密切观察血糖水平是必要的。
局部反应
一项在大鼠中(主要为雄性)52周的毒性研究表明,仅在最高剂量组(约为人体剂量的40倍)中观察到皮下注射部位出现肉瘤。在狗52周的毒性研究中,皮下注射部位没有出现增生性或新生的损伤。在接受本品治疗长达15年的患者中没有在注射部位形成肿瘤的报道。目前所有已知的信息表明,在大鼠中的发现为种属特异的,对于本品在人体中的使用无参考意义。
营养
某些患者中,奥曲肽可能改变膳食脂肪的吸收。
在某些接受奥曲肽治疗的患者中已观察到维生素B12水平下降和Schilling's检验异常。对于维生素B12 缺乏的患者,在使用本品治疗期间,建议注意监测维生素B12 水平
奥曲肽与溴隐亭合用会增加溴隐亭的生物利用度。
仅有少量已出版的数据表明.生长抑素类似物会降低细胞色素P450酶参与代谢物质的清除率。这是由于其抑制生长激素分泌造成的,所以不排除奥曲肽也会有此作用。与其它主要通过GYP3A4代谢且疗效范围较窄的药物如特非那定合用时应小心。
奥曲肽会减少肠道对环孢素的吸收,也可推迟对西咪替丁的吸收。奥曲肽对不同肿瘤的作用如下:
类癌综合征
奥曲肽可改善潮红和腹泻等症状,并使一些患者血浆5-羟色胺浓度下降以及尿中5-羟吲哚乙酸排出减少。
血管活性肠肽瘤(VIP瘤)
此类肿瘤主要的生化特征是血管活性肠肽(VIP)的过量产生。
临床上的主要表现为严重的分泌性腹泻。在大多数病例中,奥曲肽会缓解症状,进而改善病人的生活质量。同时伴随的水电解质失衡(如低钾血症)也会得到缓解,从而可以停止胃肠或胃肠外的替代治疗。一些病人用药后经计算机断层扫描显示肿瘤生长减慢或停止,甚至缩小,特别是某些肝转移患者更为明显。临床好转通常伴有血浆VIP浓度的降低,甚至正常。
胰高糖素瘤(Glucagonomas)
该病的特征为坏死松解性游走性皮疹,奥曲肽可使大多数患者的该类病症得到明显改善。奥曲肽对该类患者易合并的轻度糖尿病的影响甚微,故通常无需减少胰岛素或口服降糖药用量。本品使那些受影响患者的腹泻减少因而造成相应体重增加。多数情况下奥曲肽会使血浆胰高糖素浓度立即下降,但这种作用并不持久,尽管如此,患者的症状却能继续改善。
胃泌素瘤(Zollinger-Ellison综合征)
由于慢性胃泌素刺激所致胃酸分泌过多引起的复发性消化性溃疡,并非对质子泵抑制剂或H2受体阻断剂全部有效而且某些明显的腹泻症状也很少缓解。奥曲肽与质子泵抑制剂或H2受体阻断剂合用,可抑制胃酸的过多分泌,使半数此类病人临床症状(包括腹泻)得到改善。并可能缓解其它可能由肿瘤产生的肽类造成的症状(如潮红)。
一些病人的血浆胃泌素浓度降低。
胰岛素瘤(lnsulinoma)
奥曲肽可使循环系统中免疫反应性胰岛素水平降低。但这种作用一般比较短暂(约2小时)。对可以手术的肿瘤患者,术前使用奥曲肽有助于获得并维持正常的血糖。某些无法手术的良性或恶性肿瘤患者,即使不伴有血胰岛素浓度的持续降低,奥曲肽也会改善血糖调节。
生长激素释放因子瘤(GRFoma)
这是一种仅分泌生长激素释放因子(GRF)或同时伴有其他生物活性肽类分泌的少见肿瘤。有两例病人中的一例由于奥曲肽的治疗而改善了肢端肥大样临床症状,其原因可能缘于GRF和GH分泌受到抑制,同时可能使垂体缩小。
预防胰腺手术后并发症
进行胰腺手术的患者,围手术期和术后使用奥曲肽会减少典型的术后并发症的发生(如胰瘘、脓肿继发脓毒症,急性术后胰腺炎等)。
食管-胃静脉曲张出血
一项临床研究结果表明,奥曲肽合并硬化剂治疗肝硬化所致的食管-胃静脉曲张出血,会加强对出血的控制并预防早期再出血的发生,从而减少输血量,提高5天存活率。奥曲肽此种作用的确切机制尚不清楚,但有提示认为它通过防止血管活性激素如VIP和胰高糖素等的分泌而减少内脏血流。