克拉霉素耐受性较好。
曾有报道暂时性中枢神经系统的不良反应包括：眩晕、头昏、焦虑、失眠、恶梦、耳鸣、干扰、定向障碍、幻觉、精神障碍和人格障碍。曾有一名双向障碍病史的患者在服用8g克拉霉素后，出现精神状态的改变，偏执狂行为，低钾血症和低氧血症。也曾有报道嗅觉改变，通常和味觉颠倒联系起来。曾报道了用药后听觉丧失，而停药后恢复的病例。
其它不良反应包括：头痛、关节痛、肌痛和变态反应，从风疹、轻度皮疹和血管神经性水肿到过敏反应和很少见的Stevens-johnson综合症和中毒性表皮坏死松解症（Toxic EpidermalNecrolysis，简称TEN）。
如同其他大环内酯类药物，罕见报道服用克拉霉素后出现QT间期延长，心室纤颤和尖端扭转型室速。有报道克拉霉素同其他大环内酯类抗生素类似，服药后会出现肝功能障碍（一般为可逆性）包括：肝功的改变和胆汁凝积合并或不合并黄疸。肝功能障碍可能很严重，但罕见肝功能衰竭的报道。
有报告表明服用大剂量克拉霉素可能产生胃肠道症状。伴随过量而产生的不良反应应当采用洗胃和支持性措施。如同其他大环内酯类药物，血中克拉霉素水平不会受血透或腹膜透析的影响。其它不良反应包括：恶心、消化不良、腹泻、呕吐、腹痛和感觉异常。口炎、舌炎、口腔念珠菌病和舌脱色也曾报道。
曾报道散在病例发生白细胞减少症和血小板减少症。很少有报道患者服药后出现血清肌酐增高，间质性肾炎和肾衰，胰腺炎和惊厥。
假膜性喉炎在用药过程中少见，一旦发生，严重度不一，可能从轻度喉炎到威胁生命。早有病例报道低血糖，其中一些发生于与口服降糖成分或胰岛素同时服用时。
有报道用克拉霉素治疗后牙齿变色。但牙齿变色一般经专业牙科清洁后可以消除。对大环内酯类抗生素过敏者禁用
由于克拉霉素缓释片剂量不能降至每日500mg以下，因此它禁用于肌酐清除率低于30ml/min的患者。
克拉霉素禁止与下列药物合用： 阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和特非那丁。据报道，几乎所有的抗生素包括大环内酯类可能导致轻度至危及生命的假膜性大肠炎。克拉霉素主要经肝脏排泄。因此，对肝功能受损患者给药时应慎重。对肾功能中至重度受损患者给予克拉霉素时也应小心。还应注意克拉霉素与其它大环内酯类药物及林可霉素和克林霉素发生交叉耐药的可能性。
β-内酰胺酶的产生应不影响克拉霉素的活性。
注意：多数耐新青霉素Ⅰ和Ⅱ的菌株对克拉霉素耐药。与细胞色素P450的相互作用
有数据表明，克拉霉素主要由肝细胞色素P4503A （CYP3A）同功酶代谢，这是决定许多药物相互作用的重要机制。该机制下，与克拉霉素同时使用的其它药物的代谢受到抑制，从而其血清中的药物浓度升高。
下列一些或一类药物已知或怀疑由相同的CYP3A同功酶代谢：阿普唑仑、阿司咪唑、卡马西平、西洛他唑、西沙必利、环孢菌素、丙吡胺、麦角生物碱、洛伐他丁、甲泼尼龙、咪达唑仑、奥美拉唑、口服抗凝剂（如：华法林）、匹莫齐特、奎尼丁、利发布丁、西地那非、辛伐他丁、他克莫司、特非那丁、三唑仑和长春碱。通过细胞色素P450系统中其它同功酶，以相似机制发生相互作用的药物还有苯妥英、茶碱和丙戊酸盐。临床研究表明，当茶碱或酰胺咪嗪与克拉霉素合用时，其循环浓度有幅度不大但有统计学意义（P=0.05）的升高。
克拉霉素与HMG-CoA还原酶抑制剂（如洛伐他丁和辛伐他丁）合用，极少有横纹肌溶解的报道。
西沙必利与克拉霉素合用会升高病人西沙必利血药浓度，导致Q-T间期延长，心律失常如室性心动过速、室颤和尖峰扭转。克拉霉素与匹莫齐特合用也会有此作用。
大环内酯类药物能改变特非那丁的代谢而升高其血药浓度，有时伴心律失常如Q-T间期延长、室性心动过速、室颤和尖峰扭转。对14名健康受试者的研究发现，克拉霉素与特非那丁合用会引起特非那丁的酸性代谢物血药浓度升高2-3倍，导致Q-T间期延长，但无任何临床症状。阿司咪唑与其他大环内酯同时给药时也曾观察到相似反应。
有上市后报道，当克拉霉素和奎尼丁或丙毗胺合用时有扭转峰值现象发生。使用克拉霉素治疗时应监测这些药物的血药浓度。
与其他药物的相互作用
克拉霉素与地高辛合用会引起地高辛血药浓度升高，故应考虑进行血药浓度监测。
与抗逆转录病毒药物的相互作用
HIV感染的成年人同时口服克拉霉素片与叠氮胸苷（zidovudine）会引起叠氮胸苷稳态血药浓度下降。因为克拉霉素似乎会干扰同时给药的口服叠氮胸苷的吸收。至今，HIV感染的儿科病人末出现上述相互影响。尚未进行相似的克拉霉素缓释片与叠氨胸苷的相互作用研究。
药动学研究表明，利托那韦（200mg，每8h-次）和克拉霉素（500mg，每12h-次）合用会导致克拉霉素代谢物的明显抑制，克拉霉素的Cmax，Cmin和AUC分别增加31%，182%和77%，14-（R）羟基克拉霉素的形成受到明显抑制。由于克拉霉素治疗窗较大，当病人肾功能正常时，无需减少剂量，但对肾功能损伤的病人，应按以下方法进行剂量调整：ClCR为30-60ml/min的患者，克拉霉素剂量减少50%，即最大剂量为每天服用1片克拉霉素缓释片。肾功能严重受损患者（ClCR小于30ml/min），不宜使用克拉霉素缓释片，因为这种产品无法减少剂量。这一人群可使用克拉霉素片。克拉霉素每天剂量大于1g时，不应与利托那韦合用。急性、亚慢性和长期毒性
分别进行了小鼠、大鼠、狗和猴单剂量和6个月口服克拉霉素的毒性研究实验。
在小鼠和大鼠的急性毒性研究中，单剂量为5g/kg时，大鼠死亡一只。故半数致死量高于5g/kg，此为最高可行给药剂量。
灵长类动物在剂量为100mg/kg/天，给药14天和剂量为35mg/kg/天，给药一个月时无毒副作用。同样，大鼠在剂量为75mg/kg/天，给药一个月，35mg/kg/天，给药三个月或8mg/kg/天，给药人个月时无毒副作用。狗对克拉霉素较敏感，无毒副作用的耐受剂量为50mg/kg/天，给药14天，10mg/kg/天，给药一直至三个月或4mg/kg/天，给药六个月。
在中毒剂量时，主要的临床表征为呕吐、虚弱、食欲不振、体重减轻、流涎、虚脱和好动。400mg/kg/天剂量组，10只猴子中有2只在第八天死亡；存活至28天的猴的粪便为黄色脱色状。
所有物种中，毒性的靶向器官为肝脏。肝毒性表现为磷酸胆碱、丙氨酸和天冬氨酸氨基转移酶、γ-谷丙转氨酶和/或乳酸脱氢酶的血清浓度升高。停药后，这些参数通常能恢复或趋于正常。
研究表明，克拉霉素对其它组织如胃、胸腺及其它淋巴器官和肾的影响不大。治疗剂量时，只有狗出现结膜充血和流泪。大剂量400mg/kg/天时，一些狗和猴出现角膜浑浊和/或水肿。
生育能力、传代和致畸性
对生育能力和传代的影响实验研究表明，日服150-160mg/kg/天剂量对雄性和雌性大鼠的性欲、生育力、分娩和子代的数量和发育无副作用。Wistar（口服）和Sprague-Dawley大鼠（口服和静注）以及新西兰白兔和猕猴的致畸性实验均未能发现克拉霉素有任何致畸作用。仅在Sprague-Dawley大鼠的一次附加实验中出现过少见且无统计学意义的心血管异常（6%），这丰要是由于群体内基因自然表达的改变。对小鼠的两项研究也表明，70倍于人日常临床剂量（500mg，日服二次）时，出现上腭分裂现象（3-30%），但35倍于人最大日服临床剂量时，无此现象，这一结果提示，其为母子毒性而非致畸性。
怀孕20天后，给予猴10倍于人日常临床较高剂量（500mg，日服二次）的克拉霉素，会导致流产。这主要是由极高剂量的药物毒性所致。在一项补充实验中，给予猴2.5-5倍于最大日常剂量的克拉霉素，没有危及胚胎。
小鼠支配致死实验（1000mg/kg/天剂量，约70倍于人最大日服临床剂量）中，致突变结果为阴性，而且，大鼠Ⅰ期实验中，500mg/kg/天剂量（约35倍于人最大日服临床剂量）给药80天，未发现雄性大鼠因长期服用高剂量克拉霉素出现性功能损伤。
致突变
为评价克拉霉素的致突变能力，进行了非活性和大鼠肝微粒体活性实验系统（Ames实验）。结果表明，药物浓度为每碟25mcg或更低时，无致突变能力。浓度为50mcg时，对所有实验菌株产生毒性。