治疗HIV阳性或免疫系统损害患者的口腔和/或食道念珠菌病。
对血液系统肿瘤、骨髓移植患者和预期发生中性粒细胞减少症(亦即<500细胞/μ1)的患者,可预防深部真菌感染的发生。
对于伴有发热的中性粒细胞减少症患者,疑为系统性真菌病时,可作为伊曲康唑注射液经验治疗的序*
为达到最佳吸收,本品不应与食物同服。服药后至少1小时内不要进食。
对口腔和/或食道念珠菌病,应将本口服液在口腔内含漱约20秒后再吞咽。吞咽后不可用其它液体漱口。
治疗口腔和/或食道念珠菌病
每日口服200mg(2量杯或20m),分1-2次服用,连服1周。服药1周后若无效,则应再连续服用1周。
治疗对氟康唑耐药的口腔和/或食道念珠菌病
每日2次,每次口服100-200mg(1-2量杯或l0-20ml),连服2周。服药2周后若无效,则应再连续服用2周。每日服用400mg剂量的患者,如症状无明显改善,疗程不应超过14天。
预防真菌感染
每日5mg/kg,分2次服用。在临床试验中,预防治疗开始于细胞抑制剂治疗前和移植手术一周前,治疗一直持续至嗜中性粒细胞数恢复正常(即>1000个细胞/μ1)。
对于伴有发热的中性粒细胞减少症患者,疑为系统性真菌病时的经验治疗
首先应给予伊曲康唑注射液进行治疗,推荐剂量为每次200mg、每日2次。给药4次后,改为每次200mg、每日1次。
共使用14日。每剂的输液时间均应在1小时以上。然后使用伊曲康唑口服液每次200mg(2量杯或20ml)、每日2次进行治疗,直至临床意义的嗜中性粒细胞减少症消除。对疑为系统性真菌病发热患者超过28日经验治疗的安全性和有效性尚未明确。
临床试验
下表汇总了用于治疗口咽和食管念珠菌病时,本品与氟康唑对照试验中报告的不良事件,包括使用本品治疗的患者报告的发生率在2%或以上的全部不良事件。本品组和对照组发生至少一次不良事件的患者分别约占44%和43%。
汇总的不良事件与研究者相关性评价结果无关。
上市后经验
全球上市后伊曲康唑(所有剂型)自发报告的不良反应列于表2。不良反应按发生率分类:禁用于已知对本品或其赋形剂过敏者
禁与下列药物合用
引起QT间期延长的CYP3A4代谢底物,例如:阿司咪唑、苄普地尔、西沙必利、多非利特、左美沙酮、咪唑斯汀、匹莫齐特、奎尼丁、舍吲哚、特非那丁。上述药物与本品合用时,可能会使这些底物的血浆浓度升高,导致QT间期延长及尖端扭转型室速的罕见发生。
经CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂,如洛伐他汀或辛伐他汀。
除治疗危及生命或严重感染的病例外,禁用于有或曾有充血性心力衰竭(CHF)病史的心室功能障碍的患者。
除危及生命的病例,禁用于孕妇。
育龄妇女使用本品时,应采取适当的避孕措施,直至停药后的下一个月经周期。
对心脏方面的影响
在一项健康志愿者的研究中,用伊曲康唑注射液治疗,观察到有一过性无症状的左室射血分数降低,在下一次输液前消失。这一发现的临床相关性尚不明确。
伊曲康唑显示有负性肌力作用,与充血性心力衰竭的报告有一定的相关性。日剂量400mg自发报告的心力衰竭发生率高于较低剂量者,显示心力衰竭发生的风险可能会随本品日剂量的增加而升高。
伊曲康唑不应用于患有充血性心力衰竭或有充血性心力衰竭病史的患者,除非利明显大干弊。对个体的利弊评估应考虑到的因素有病症的严重程度、给药方式(例如,日剂量)和充血性心力衰竭的个体危险因素。这些危险因素包括心脏疾病,如缺血性或瓣膜性心脏病:严重的肺部疾病,如慢性阻塞性肺病,肾功能衰竭和其它水肿性疾病。医生应告知此类患者有关充血性心力衰竭的体征和症状,并谨慎用药,且在治疗期间监测其充血性心力衰竭的体征和症状。如果在治疗期间出现这些体征和症状,则应停止伊曲康唑的治疗。
钙通道阻滞剂具有负性肌力作用,从而会加强伊曲康唑的这一作用。此外,伊曲康唑可抑制钙通道阻滞剂的代谢,当合并使用伊曲康唑和钙通道阻滞剂时发生充血性心力衰竭的危险升高,需加注意。
药物相互作用
本品有发生药物相互作用的可能性(参见药物相互作用项),这些相互作用具有重要的临床意义。
囊性纤维化
在囊性纤维化患者中观察到,服用本品每次25mg/kg、每日2次,达稳态时的伊曲康唑血药浓度存在个体差异。
在16岁以上患者中,约50%患者的稳态血药浓度>250ng/ml,16岁以下患者未达到此血药浓度。如果患者口服本品无效,应考虑改用伊曲康唑注射液或其它方法治疗。
对肝脏的影响
在使用本品时,非常罕见包括可致命性的急性肝脏衰竭在内的严重肝脏毒性的病例。这些患者大多数以前曾患有肝脏疾病,在使用本品治疗系统性疾病的同时还明显患有一些其它疾病和/或合用了其它具有肝脏毒性的药物。也有少数患者没有明显的肝病危险因素。其中某些病例出现于开始治疗的一个月内,个别病例出现于开始治疗的一周内。接受本品治疗的患者可酌情考虑进行肝功能监测。应指导患者及时向医生报告包括食欲减退、恶心、呕吐、疲劳、腹痛或尿色加深在内的有关肝炎的体征和症状。对于出现这些症状的患者,应立即停药,并进行肝功能检查。
对于肝酶升高、患有活动性肝病或受到过其它药物肝毒性损伤的患者不应使用本品,除非利益超过对肝脏损害的风险。对这些病例应进行肝酶监测。
肝损害
肝损害患者口服伊曲康唑的资料有限,该类患者使用本品时应谨慎。
肾损害
肾损害患者口服伊曲康唑的资料有限,该类患者使用本品时应谨慎。
*严重中性粒细胞减少患者 *
尚无严重中性粒细胞减少症患者使用本品治疗口腔和/或食道念珠菌病的资料。鉴于本品的药代动力学特性,不推荐用于有即发性系统性念珠菌病风险患者的初始治疗。
交叉过敏性
尚无有关伊曲康唑与其他唑类抗真菌交叉过敏的资料。但是对其它唑类过敏的患者使用本品时应慎重。
听力丧失
接受本品治疗的患者曾报告有短暂性或永久性听力丧失。其中一些报告中本品与禁忌合用的药物奎尼丁合用。
听力丧失通常在治疗停止后消失,但也会在一些患者中持续。
神经病变
当发生可能由本品导致的神经系统症状时应终止治疗。
未发现本品对驾驶及使用机器能力的影响。
请置于儿童不易拿到处。
影响伊曲康唑代谢的药物
举例如下
在使用本品治疗期间不应使用的药物
阿司咪唑、苄普地尔、西沙必利、多非利特、左醋美沙朵(左美沙酮)、咪唑斯汀、匹莫齐特、奎尼丁、舍吲哚、特非那丁。上述药物与本品合用时,可能导致这些底物的血浆浓度升高,导致OT间期延长及尖端扭转型室速的罕见发生。
伊曲康唑可抑制钙通道阻滞剂的代谢,当合并使用伊曲康唑和钙通道阻滞剂时发生充血性心力衰竭的风险升高.需加注意。除了可能的与药物代谢酶CYP3A4有关的药代动力学相互作用之外,钙通道阻滞剂还具有负性肌力作用.从而会加强伊曲康唑的这一潜在作用。
在使用本品治疗期间需监测血浆浓度、药物作用及副作用的药物,当与伊曲康唑合用时,必要时应减少剂量。
口服抗凝剂。
尚未观察到伊曲康唑与齐多夫定和氟伐他汀的相互作用。尚未观察到伊曲康唑对炔雌醇和炔诺酮代谢的诱导效应。
对蛋白结合的影响
体外研究表明:在血浆蛋白结合方面伊曲康唑与丙眯嗪、普萘洛尔、安定、西咪替丁、引哚美辛、甲苯磺丁脲和磺胺二甲基嘧啶之间无相互作用。
伊曲康唑
在对小鼠、大鼠、豚鼠和犬进行的急性毒性研究中,已显示伊曲康唑的安全范围较广。对大鼠和犬进行的亚长期口服毒性研究显示了一些靶器官或组织(肾上腺皮质、肝脏和单核吞噬细胞系统)的存在,在另一些器官中出现了表现为黄色瘤的脂肪代谢性疾病。在高剂量下,对肾上腺皮质的组织学研究显示了网状区和束状区出现伴有细胞肥大的可逆性肿大,有时伴随血管球区变薄。在高剂量下,还可观察到可逆性的肝脏变化:窦状细胞和肝细胞发生空泡样变化,后者的变化表明细胞功能发生障碍,但并未出现肝炎或肝细胞坏死。单核吞噬细胞系统的组织学改变主要为巨噬细胞的蛋白样物质在间质性组织内增加。
伊曲康唑未显示有致突变性。
在对大鼠和小鼠的研究中显示,伊曲康唑不是原发致癌物。但对雄性大鼠,观察到较高的软组织肿瘤发生率,其原因为结缔组织发生非肿瘤性慢性炎症反应,而导致结缔组织胆固醇水平升高和胆固醇蓄积。
尚无证据表明接受伊曲康唑的治疗对生殖能力有原发影响。在对大鼠和小鼠进行的大剂量研究中,可观察到与剂量相关的母体毒性、胚胎毒性、致畸性。大鼠的畸形包括主要骨骼缺陷,小鼠的畸形包括脑膨出和巨舌症。
在长期给药的幼犬中,观察到全身性骨密度降低。
在对大鼠进行的3项毒理学研究中,伊曲康唑可引起骨骼缺陷,包括骨板活动度降低、大骨骼密质区变薄和骨骼脆性增加。
羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)
用小鼠、大鼠和犬进行的单剂量和长期毒理试验显示,羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)
静脉和口服给药后的安全范围广。大多数影响(泌尿道组织学改变、与大肠内渗透性水潴留有关的软便、单核巨嗜细胞系统激活)均可被个体承受并恢复。在30倍于人体使用剂量时,羟丙基-β-环糊精可产生轻微的肝脏变化。
羟丙基-β-环糊精无生殖毒性,无直接的胚胎毒性,无致畸性,无致突变性。
在大鼠的致癌试验中,大肠肿瘤(剂量为5000mg/kg/天时)和胰腺外分泌部肿瘤(从500mg/kg/天的剂量起)的发生率升高。
大鼠胰腺肿瘤的发生与缩胆囊素酶的促有丝分裂作用有关。但尚未在小鼠致癌性试验,12个月犬毒性试验或2年雌性短尾猴的毒性试验中均未观察到。未有证据表明缩胆囊素酶在人体内有促有丝分裂作用。通过体表面积对照,本品推荐临床剂量下人体羟丙基-β-环糊精的暴露量应相当于大鼠试验中本品最低剂量下羟丙基-β-环糊精暴露量的1.7倍。