本品仅用于:
1. 预防可能发生于有巨细胞病毒感染风险的器官移植受者的巨细胞病毒病。 2. 治疗免疫功能缺陷患者(包括艾滋病患者)发生的巨细胞病毒性视网膜炎。对于肾功能正常者:
治疗CMV视网膜炎的标准剂量:
初始剂量: 5mg/kg,每12小时一次,恒定速率静脉滴注,每次滴注时间1小时以上,连用14～21天。
维持剂量: 5mg/kg,每天1次,7天/周,恒定速率静脉滴注,每次滴注时间1小时以上;或者6mg/kg,每天1次,5天/周,恒定速率静脉滴注,每次滴注时间1小时以上。
预防器官移植受者的巨细胞病毒病:
初始剂量: 5mg/kg,每12小时一次,恒定速率静脉滴注,每次滴注时间1小时以上,连用7～14天。
维持剂量: 5mg/kg,每天1次,7天/周,恒定速率静脉滴注,每次滴注时间1小时以上;或者6mg/kg,每天1次,5天/周,恒定速率静脉滴注,每次滴注时间1小时以上。
特殊用药指导
对于肾功能不全患者,参照下表中推荐剂量和用药间隔进行调整:
| 肌酐清除率* (ml/min) | 剂量 (mg/kg) | 隔离时间 (小时) | 维持剂量 (mg/kg) | 隔离时间 (小时) |
| ≥70 | 5.0 | 12 | 5.0 | 24 |
| 50～69 | 2.5 | 12 | 2.5 | 24 |
| 25～49 | 2.5 | 24 | 1.25 | 24 |
| 10～24 | 1.25 | 24 | 0.625 | 24 |
| ＜10 | 1.25 | 每周3次 在血液透析后 | 0.625 | 每周3次 在血液透析后 |
| *肌酐清除率可根据以下给出的公式与血清肌酐相关联 |
| 成年男性肌酐清除率＝ | (140-年龄)×标准体重(kg) |
| 72×患者血肌酐浓度(mg/dl) |
| 或 | (140-年龄)×标准体重(kg) |
| 0.818×患者血肌酐浓度(μmol/L) |
| 成年女性肌酐清除率＝ | (140-年龄)×标准体重(kg) | ×0.85 |
| 72×患者血肌酐浓度(mg/dl) |
| 或 | (140-年龄)×标准体重(kg) | ×0.85 |
| 0.818×患者血肌酐浓度(μmol/L) |
接受血液透析的患者剂量不可超过
25mg/kg,每周3次,在血液透析后进行。本品需在血液透析完成后短时间内给药,因为血液透析可减少大约50%的血浆浓度。由于对肾功能不全病人推荐使用调整剂量,其血清肌酐或肌酐清除率水平应密切监控。
患者的监测:由于接受更昔洛韦的患者发生粒细胞减少症,贫血和血小板减少症的频率高(见不良事件),建议经常进行全血细胞计数和血小板计数,特别是以前使用更昔洛韦或其他核苷类拮抗剂出现血细胞减少者,或治疗开始时中性粒细胞计数小于1000个/μL者。
减量:肾功能不全患者需减低剂量。对于出现中性粒细胞减少、贫血和/或血小板减少的患者考虑减量(见不良事件)。更昔洛韦不可用于严重中性粒细胞减少(ANC小于500个/μL)或严重血小板减少(血小板小于25000个/μL)的患者。
较易发生粒细胞减少症,贫血症及血小板减少症。
可见:视网膜脱落、头痛、头昏、呼吸困难、恶心、呕吐、腹疼、腹泻、厌食、消化道出血、心律失常、血压升高或血压降低、寒战、血尿、血尿素氮增加、脱发、瘙痒、荨麻疹、血糖降低、浮肿、周身不适、肌酐增加、嗜睡等。警告:如果绝对中性粒细胞计数少于500个细胞/μL或血小板计数少于25,000个细胞/μL不能使用本品。
患者须知:
所有患者需被告知更昔洛韦的主要毒性为粒细胞减少症(中性粒细胞减少症),贫血和血小板减少症,并易引起出血和感染,必要时需进行剂量调整,包括停药。应强调在治疗中密切接受血细胞计数检查的重要性。需通知患者更昔洛韦与测定血清肌酐水平有关。应警告患者更昔洛韦在动物引起精子生成减少并可能对人类造成生殖力损害。应警告可能妊娠的女性更昔洛韦可能造成胎儿损害,不建议妊娠使用。建议可能妊娠的女性在使用本品治疗时需采取有效的避孕措施。建议男性在本品治疗期间和治疗后至少90天应避孕。应警告患者更昔洛韦在动物可以引起肿瘤。虽然没有对人类进行相关研究的资料,更昔洛韦应被认为是一种潜在的致癌物。
所有HIV阳性患者:这些患者可能正在接受齐多夫定(Zidovudine)治疗。需警告患者同时使用更昔洛韦和齐多夫定在一些患者不耐受,可能引起严重的粒细胞减少症(中性粒细胞减少症)。AIDS患者可能正在接受去羟肌苷(Didanosine)治疗。需警告患者同时使用更昔洛韦和去羟肌苷可能引起血清去羟肌苷浓度显著提高。
HIV阳性伴CMV视网膜炎患者:更昔洛韦不是CMV视网膜炎的治愈药物,免疫损伤的患者在治疗中和治疗后可能持续经历视网膜炎的发展过程。
需建议患者在接受更昔洛韦治疗期间最少4至6周进行1次眼科随访检查。有些患者可能需要更频繁的随访。
器官移植受体:应警告器官移植受体,在对照临床试验中,接受本品的器官移植受体肾损害的发生率高,特别是合并使用肾毒性药物者,如环孢素和两性霉素B。虽然此毒性反应的特异性机制尚未确定,且大多数病例为可逆反应,但在同一试验中接受本品的患者比接受安慰剂的患者肾损害的发生率高,提示本品起重要作用。
实验室检查
由于接受本品的患者出现中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症的频率高,推荐定期进行全血细胞计数和血小板计数检查。特别是以往使用更昔洛韦或其他核苷类拮抗剂出现白细胞减少或在治疗开始时中性粒细胞计数低于1000个/μL者,应每天进行血细胞计数检查。如中性粒细胞计数在500/μL以下或血小板计数在25,000/μL以下时应当暂停用药。直至中性粒细胞增至750/μL以上时方可重新给药。在评价更昔洛韦的临床试验中均可观察到血清肌酐水平增加。在肾功能不全患者需密切监测血清肌酐和肌酐清除率以进行必要的剂量调整。
更昔洛韦不能治愈巨细胞病毒感染,因此用于艾滋病患者合并巨细胞病毒感染时往往需长期维持用药,防止复发。
去羟肌苷:在更昔洛韦口服制剂用药前2小时或同时服用去羟肌苷,稳态去羟肌苷AUC0-12将增加111±114%(范围:10%至493%)(n=12)。更昔洛韦口服前2小时服用去羟肌苷,更昔洛韦的稳态AUC下降21±17%(范围:-44%至5%),但两药同时使用时更昔洛韦的AUC不受影响(n=12)。两种药物肾清除率均没有显著改变。
当标准更昔洛韦静脉初始剂量(5mg/kg静脉滴注维持1小时,每12小时1次)与去羟肌苷200mg口服,每12小时1次联合使用,稳态去羟肌苷AUC0-12增加70±40%(范围:3%至121%,n=11),C<SUB>max增加49±48%(范围:-28%至125%)。在另一试验中,当标准更昔洛韦静脉维持量(5mg/kg静脉滴注维持1小时,每24小时1次)与去羟肌苷200mg口服,每12小时1次联合使用,在去羟肌苷的第一个剂量间隔,去羟肌苷AUC0-12增加50±26%(范围:22%至100%,n=11),C<SUB>max增加36±36%(范围:-27%至94%)。在不与更昔洛韦联合使用时的剂量间隔内,去羟肌苷的血浆浓度(AUC12-24)不变。更昔洛韦的药代动力学参数不受去羟肌苷的影响。各试验中两药的肾清除率均无显著改变。
齐多夫定:当更昔洛韦口服制剂剂量为1000mg每8小时1次,合并齐多夫定100mg每4小时1次时,平均稳态更昔洛韦AUC0-8下降17±25%(范围:-52%至23%)(n=12)。更昔洛韦存在时,齐多夫定稳态AUC0-4,增加19±27%(范围:-11%至74%)。由于齐多夫定和更昔洛韦均有可能引起中性粒细胞减少和贫血,一些患者可能不能耐受两种药物在全量联合使用。
丙磺舒:当更昔洛韦口服制剂剂量1000mg每8小时1次,合并丙横舒500mg,每6小时1次时,平均稳态更昔洛韦AUC0-8增加53±91%(范围:-14%至299%)(n=10)。更昔洛韦肾清除率降低22±20%(-54%至-4%),这种相互作用与竞争肾小管分泌有关。
亚胺培南-西司他丁(Imipenem-cilastatin):同时接受更昔洛韦和亚胺培南-西司他丁的患者有出现无显著特点的癫痫发作的报道,故除非潜在获益超过风险,这些药物不可同时使用。
其它药物:抑制快速分裂细胞群,如骨髓,精原细胞和皮肤生发层和胃肠道粘膜细胞复制的药物与更昔洛韦合并使用均可增加毒性。因此,此类药物如氨苯砜,戊烷脒,5-氟胞嘧啶,长春新碱,长春碱,阿霉素,两性霉素B,甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲基异噁唑复合物或其他核苷拮抗剂仅可在潜在获益超过风险时与更昔洛韦同时使用。
没有更昔洛韦与器官移植受体常用药物相互作用的正式研究。更昔洛韦与环孢素或两性霉素B等已知潜在肾毒性药物同时使用可增加血清肌酐的水平。在一项回顾性分析中,91例异位肝移植患者接受更昔洛韦(5mg/kg静脉滴注维持1小时,每12小时1次)和口服环孢霉素(治疗剂量),没有观察到对环孢霉素全血浓度的影响。遗传毒性:
更昔洛韦浓度分别为50~500mg/ml和250~2000mg/ml时,体外可增加小鼠淋巴瘤细胞的突变和人淋巴细胞DNA的损伤。在小鼠微核试验中,更昔洛韦在150和500mg/kg(iv)(以AUC计算,相当于人暴露量的2.8至10倍)时,有致突变作用,但在50mg/kg(以AUC计算,与人用药剂量相当)时无此作用。Ames沙门氏菌试验表明,更昔洛韦在500~5000mg/kg的浓度下,无致突变作用。
生殖毒性:
雌性小鼠静脉给予更昔洛韦90mg/kg/日(以AUC计算,约相当于人给药剂量5mg/kg平均暴露水平的1.7倍) ,可引起交配行为减少,生育能力减低,并增加胚胎死亡率。每日口服或静脉给予本品剂量范围为0.2~10mg/kg时,可引起雄性小鼠生育力 下降,并降低小鼠和狗的生精能力。不同种属动物显示毒性反应的最低剂量下的AUC范围为推荐人静脉剂量下AUC的0.03~0.1倍。
更昔洛韦静脉给药,对家兔和小鼠均显示有胚胎毒性,并对家兔有致畸作用。在给药剂量分别为60mg/kg/日和108mg/kg/日( 相当于人的2倍AUC)下,至少85%的家兔和小鼠出现胚胎重吸收。在家兔观察到的作用包括:胚胎生长迟缓,胚胎死亡,致畸和/或母体毒性 。致畸作用包括:上腭裂,无眼畸形/小眼畸形,器官发育不全(肾和胰腺),脑积水和短颌。在小鼠,可观察到母体/胚胎毒性和胚胎死亡。
雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期,每日静脉给予90mg/kg,可引起达1月龄的雄性动物后代睾丸和精囊发育不全,以及胃的非腺体区病理 改变。以AUC计算,小鼠的暴露剂量约相当于人AUC的1.7倍。
更昔洛韦在人用的推荐剂量水平,可能引起致畸和胚胎毒性。
致癌性:
小鼠经口给予更昔洛韦剂量为20和1000mg/kg/日时,有致癌作用(以AUC计算,分别约相当于人静脉给予推荐剂量5mg/kg/日的0.1倍和1.4倍)。当剂量为1000mg/kg/日时,显著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃(非腺性粘膜)、雌性小鼠生殖组织(卵巢、子宫、乳腺、阴蒂腺和阴道)及肝脏的肿瘤发生率。当剂量为20mg/kg/日时,轻度增加雄性小鼠包皮腺和副泪腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝脏的肿瘤发生率。当小鼠服用更昔洛韦剂量为1mg/kg/日(以AUC计算,相当于人用剂量的0.01倍)时,未观察到致癌作用。除了肝脏的组织细胞肉瘤,更昔洛韦引起的肿瘤一般为上皮或血管源性,虽然小鼠的包皮腺、阴蒂腺、前胃和副泪腺在人类没有相应的组织部位,但应考虑更昔洛韦对人体有潜在的致癌作用。
化学名称为：9-(1,3-二羟基-2-丙氧甲基)-鸟嘌呤
分子式：C9H12N5O4
分子量：255.21