苯磺酸氨氯地平片

药品名称:
通用名称:苯磺酸氨氯地平片
英文名称:Amlodipine Besylate Tablets
商品名称:络活喜
成份:
本品主要成份为苯磺酸氨氯地平
适应症:
  1. 高血压

    本品适用于高血压的治疗。可单独应用或与其他抗高血压药物联合应用。

  2. 冠心病(CAD)

    1. 慢性稳定性心绞痛

      本品适用于慢性稳定性心绞痛的对症治疗。可单独应用或与其他抗心绞痛药物联合应用。

    2. 血管痉挛性心绞痛(Prinzmetal's或变异型心绞痛)

    本品适用于确诊或可疑的血管痉挛性心绞痛的治疗。可单独应用也可与其他抗心绞痛药物联合应用。

    1. 经血管造影证实的冠心病

    经血管造影证实为冠心病,但射血分数≥40%且无心衰的患者,本品可减少因心绞痛住院的风险以及降低冠状动脉重建术的风险。

用法用量:

成人

  1. 通常本品治疗高血压的起始剂量为5mg,每日一次,最大剂量为10mg,每日一次。

  2. 身材小、虚弱、老年、或伴肝功能不全患者,起始剂量为2.5mg,每日一次;此剂量也可为本品联合其它抗高血压药物治疗的剂量。

  3. 剂量调整应根据患者个体反应进行。一般的剂量调整应在7~14天后开始进行。如临床需要,在对患者进行严密监测的情况下,也可以快速地进行剂量调整。

  4. 治疗慢性稳定性或血管痉挛性心绞痛的推荐剂量是5~10mg,每日一次,老年及肝功能不全的患者建议使用较低剂量治疗,大多数患者的有效剂量为10mg,每日一次(见【不良反应】)。

  5. 治疗冠心病的推荐剂量为5~10mg,每日一次。在临床研究中,大多数患者需要10mg/日的剂量(见【临床试验】)。

不良反应:

临床试验中的不良事件

  1. 由于临床试验进行的条件存在很大差异,一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率无法与另一种药物在临床试验中不良反应发生率进行直接比较,可能也不能反映临床实践中观察到的发生率。

  2. 本品的安全性在美国等国外的临床研究中已被证实,涉及患者超过11000名。总体而言,患者对于使用本品每日剂量达10mg范围内均有较好的耐受性。本品治疗过程中报道的不良反应,多为轻到或中度。在本品10mg(N=1730)直接与安慰剂(N=1250)对照的临床研究中,氨氯地平组由于不良反应停药的仅有1.5%,对比安慰剂组(约1%)没有显著性的差别。最常见的副作用为头痛和水肿。与剂量相关的副作用发生率(%)如下:

    其他不良反应与剂量的相关性不确定,但是在安慰剂对照研究中发生率超过1%的包括:

    个别不良反应显示与药物和剂量相关,且女性应用氨氯地平的不良反应发生率比男性多的显示如下:

在临床对照研究、开放研究或上市后应用中,患者下列事件的发生率<1%,但是>0.1%,其相关性尚不确定,在此列出以提醒医生关注:

  1. 心血管系统:心律失常(包括室性心动过速以及房颤)、心动过缓、胸痛、低血压、外周局部缺血、晕厥、心动过速、体位性头晕、体位性低血压、血管炎。

  2. 中枢及外周神经系统:感觉减退、周围神经病变、感觉异常、震颤、眩晕。

  3. 胃肠系统:食欲减退、便秘、消化不良1、吞咽困难、腹泻、肠胃胀气、胰腺炎、呕吐、牙龈增生。

  4. 全身:过敏性反应、乏力1、背痛、潮热、全身不适、疼痛、僵直、体重增加、体重下降。

  5. 肌肉骨骼系统:关节痛、关节病、肌肉痛性痉挛1、肌痛。

  6. 精神病学:性功能障碍(男性1和女性)、失眠、神经质、抑郁、梦境异常、焦虑、人格障碍。

  7. 呼吸系统:呼吸困难1、鼻衄。

  8. 皮肤及附属物:血管性水肿、多形性红斑、瘙痒1、皮疹1、红斑疹、斑丘疹。

  9. 特殊感觉:视觉异常、结膜炎、复视、眼痛、耳鸣。

  10. 泌尿系统:尿频、排尿异常、夜尿。

  11. 自主神经系统:口干、多汗。

  12. 营养代谢:高血糖、口渴。

  13. 造血系统:白细胞减少、紫癜、血小板减少。

1在安慰剂对照研究中,这些事件的发生率小于1%,但是在所有多剂量的研究中,这些副反应的发生率在1%至2%。

下列事件发生率<0.1%:心衰、心律不齐、早搏、皮肤变色、荨麻疹、皮肤干燥、脱发、皮炎、肌肉无力、肌肉收缩、共济失调、肌张力增加、偏头痛、皮肤湿冷、情感淡漠、激越、健忘、胃炎、食欲增加、稀便、咳嗽、鼻炎、排尿困难、多尿、嗅觉障碍、味觉障碍、视觉调解异常以及干眼症。

其他偶发的不良反应很难与合用药物的作用或伴随疾病相区分,如心肌梗死或心绞痛。

常规试验室检测数据在氨氯地平治疗中并没有临床显著性的变化。血钾、血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、尿酸、尿素氮或肌酐均没有临床相关变化。

在CAMELOT及PREVENT研究中,其不良反应与前面报告的相似(见上)。外周性水肿是最常见的不良事件。

上市后报告

因为这些反应由未知样本量的人群自愿报告,因此无法可靠评价发生频率或确定与药物暴露的因果关系。

以下上市后应用中发生的事件罕有报道,与药物的相关性尚未确定:男性乳房增大。在上市后应用中,有报道由于使用氨氯地平导致患者黄疸与转氨酶明显增高(多与胆道梗阻或肝炎的表现相一致)而需要住院治疗。

在以下患者中使用络活喜是安全的:慢性阻塞性肺病、代偿良好的充血性心力衰竭、冠心病、外周血管性疾病、糖尿病以及血脂异常。
禁忌:
对氨氯地平过敏的病人禁用本品。
注意事项:
  1. 低血压

    症状性低血压可能发生,特别是在严重的主动脉狭窄患者中。因本品的扩血管作用是逐渐产生的,服用本品后发生急性低血压的情况罕有报道。

  2. 心绞痛加重或心肌梗死

    极少数患者特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病的患者,在开始使用络活喜治疗或增加剂量时,可出现心绞痛恶化或发生急性心肌梗死。

  3. β受体阻滞剂停药

    β受体阻滞剂突然停药可能出现危险,由于氨氯地平不是β受体阻滞剂,其对因β受体阻滞剂停药出现的危险不能给予有效保护任何一种β受体阻滞剂均应逐步停药。

  4. 肝功能受损病人的使用

    因本品通过肝脏大量代谢,并且肝功能不全患者的血浆清除半衰期(t1/2)为56小时,因此络活喜用于重度肝功能不全患者时应缓慢增量。

药物相互作用:
  1. 体外数据

    体外研究数据显示:络活喜不影响地高辛、苯妥英钠、华法林或吲哚美辛与血浆蛋白的结合。

  2. 西咪替丁

    与西咪替丁合用不改变氨氯地平的药代动力学。

  3. 葡萄柚汁

    20名健康志愿者同时服用240ml葡萄柚汁和单剂量10mg氨氯地平,未见对氨氯地平药代动力学有明显影响。

  4. 镁铝氢氧化物抗酸药

    同时服用镁铝氢氧化物抗酸药和单剂量络活喜,未见对氨氯地平的药代动力学有明显影响。

  5. 西地那非

    单剂量100mg西地那非不影响原发性高血压患者中氨氯地平的药代动力学。二药合用,每种药品都能独立地发挥其降压效果。

  6. 阿托伐他汀

    10mg本品多次给药合并使用80mg阿托伐他汀,阿托伐他汀的稳态药代动力学参数无明显改变。

  7. 辛伐他汀

    10mg氨氯地平多次给药合并使用80mg辛伐他汀,辛伐他汀的暴露量比单独使用辛伐他汀增加了77%。服用氨氯地平的患者应将辛伐他汀剂量限制在20mg/日以下。

  8. 地高辛

    合用络活喜和地高辛不改变正常志愿者血浆地高辛水平或肾脏的地高辛清除率。

  9. 乙醇(酒精)

    10mg的本品单次或多次给药,对乙醇的药代动力学无显著的影响。

  10. 华法林

    本品与华法林合用不改变华法林的凝血酶原反应时间。

  11. CYP3A4抑制剂

    本品在年轻患者中与红霉素同服,及在老年患者中与地尔硫卓同服,氨氯地平血浆浓度分别升高22%和50%。CYP3A4强抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦)可能较地尔硫卓增加氨氯地平血浆浓度更多。氨氯地平与CYP3A4抑制剂同服时应监测低血压及水肿症状。

  12. CYP3A4诱导剂

    目前没有与CYP3A4诱导剂对氨氯地平作用的相关数据。氨氯地平与CYP3A4诱导剂同服时应慎重。

  13. 与药物/实验室检查的相互作用

    尚不清楚。

临床试验:
  1. 对于高血压的作用

    成人患者

    苯磺酸氨氯地平的降压疗效在15个双盲、随机、安慰剂对照的研究中得到了证实,其中苯磺酸氨氯地平组800人,安慰剂组538人。安慰剂校正后,接受每天一次本品给药治疗的轻中度高血压患者用药后24小时卧位和立位血压下降有统计学意义,平均立位血压降低12/6mmHg,卧位血压降低13/7mmHg。间隔24小时给药观察到药物降压作用可持续24小时(降压峰值和谷值效果几乎相同)。用药时间达到1年的患者未显示对药物的耐受性。3个平行、固定剂量的剂量反应研究显示:在推荐剂量范围内,卧位和立位血压的降低是呈剂量相关的。药物对年轻人和老年人患者舒张压的作用效果相仿。对老年患者收缩压的影响大些,可能与其收缩压基线较高有关。对黑色人种与白色人种的作用相仿。

    儿童患者

    268名6岁至I7岁的高血压患者首先随机接受氨氧地平2.5或5mg,每日一次,治疗4个星期后,二次随机分组接受同样剂量的氨氯地平或安慰剂继续治疗4个星期。在8周结束时,接受2.5mg或5mg氢氯地平治疗的患者,其收缩压显著低于二次随机分组接受安慰剂的患者。药物降压的强度难以准确量化,但幅度可能是5mg的剂量使收缩压下降小于5mmHg,而2.5mg的剂量使收缩压下降3.3mmHg。不良事件与成人相似。

  2. 对于慢性稳定性心绞痛的作用

    苯磺酸氨氯地平5~1Omg/日,在运动诱发的心绞痛中的作用,已在8个安慰剂对照,双盲的临床研究中得到评估,研究持续时间为6周,共包括1038名慢性稳定性心绞痛患者(684人使用苯磺酸氨氯地平,354人使用安慰剂)。其中5个研究,应用1Omg剂量,其运动(脚踏车或活动平板)时间显著增加。苯磺酸氨氧地平1Omg与5mg,其症状限制性活动时间平均增加分别为12.8% (63秒)以及7.9% (38秒)。在一些研究中,苯磺酸氨氯地平1Omg也能延长发生1mm ST段偏离的时间和降低心绞痛的发作频率。苯磺酸氨氯地平的持久功效在心绞痛患者的长期研究中已被证实。心绞痛患者中血压的降低(4/1mmHg)和心率的变化(+0.3bpm)没有显著临床意义。

  3. 对于血管痉挛性心绞痛的作用

    一个持续4周,包含50名患者的双盲、安慰剂对照临床研究,苯磺酸氨氯地平治疗能够减少大约4次倜的心绞痛发作,安慰剂组能够减少大约1次,周的心绞痛发作(p<0.01)。由于临床症状改善不足而退出研究的患者苯磺酸氨氯地平组为2/23,安慰剂组为7/27。

  4. 对于已证实的冠心病的作用

    PREVENT研究人选了825名经血管造影证实为冠心病的患者,随机给予苯磺酸氨氯地平(5~1Omg,每日一次)或安慰剂并随访3年。虽然本项研究通过冠状动脉造影并没有发现主要终点一冠状动脉管腔直径发生显著变化,但数据显示冠心病患者因心绞痛发作人院的比例和需行冠脉重建术的比例有降低趋势。

    CAMELOT研究人选了1318名最近通过血管造影术证实为冠心病的患者,冠状动脉左主支无病变,不伴随射血分数<40%或心衰。患者(76%男性,89%白种人,93%美国人,89% 具有心绞痛历史,52%未行PCI术,4%行PCI但未置入支架,44%行支架置入术)被随机分配至双盲治疗组,在标准治疗(其中接受阿司匹林S89%,他汀类药物83%,β-阻滞剂74%,硝酸甘油50%,抗凝药物40%,利尿剂32%,但是排除其他的钙离子通道拮抗剂)基础上接受苯磺酸氨氧地平5~1Omg/日治疗或者安慰剂治疗。随访的平均时阿为19个月。

    患者首发以千事件之一的时间为主要终点:心绞痛入院;冠状动脉重建术,心肌梗死,心血管死亡;心跳复苏;心衰入院;脑卒中/TIA,或外周血管性疾病。苯磺酸氨氯地平组和安慰剂组分别发垒110(16 6%)和151(23.1%)次首发事件,风险比为0.691 (95% CI:0 540-0.884,p=0.003)。主要终点的概括见图l,这个研究的结论主要来自药物对于因心绞痛发作而人院、及对于冠脉重建术的预防作用(见表1)。图2显示不同亚组的效果。

    CAMELOT研究亚组中,秆冠脉造影的人群(274倒),与安慰剂相比,氨氯地平并未降低冠脉斑块体积(血管内超声检查)。

    *事件总人数

    在表1中概述了有显著意义的各种复合终点的临床结果,其他主要终点包括心血管死亡,心跳复苏,心肌梗死,心衰入院,脑卒中/TIA,或外周血管性疾病,氨氯地平组与安慰剂组没有显著性盼差别。

  5. 在心力衰竭患者中的研究

    苯磺酸氨氯地平在四项为期8-12周的研究中与安慰剂进行了比较,研究包括NYHA分级II,III级的心衰患者697名。通过测定运动耐力,NYHA分级、临床症状或左心室射血分数,研究证实苯磺酸氨氧地平没有使心衰加重的证据。在一个苯磺酸氨氯地平的长期(随访至少6个月,平均13.8月)、安慰剂对照、发病率,死亡率的研究中,1153名NYHA III级(n=931)或NYHA IV级( n=222)的心衰患者,在接受稳定剂量的刊尿剂、地高辛和ACEI的基础上,接受苯磺酸氨氧地平5~1Omg,苯磺酸氨氯地平对研究的主要终点、NYHA分级,或心衰症状没有影响。这些复合终点是指所有原因导致的死亡率以及心血管发病率(特指致死性心律失常,急性心肌梗死或心衰加重而人院)。苯磺酸氨氯地平组与安慰剂组,所有原因的死亡以及心血管事件的总数分别222/571 (39%)与246/583 (42%),研究中,心血管病事件约占研究终点事件的25%。

    另外一个随机化研究(PRAISE-Z)中.NYHAIII (80%)或IV (20%)的心衰患者未伴有临床症状或明确的缺血性疾病,在接受稳定剂量的ACEI (99%),洋地黄(99%)以及利屎剂(99%)治疗的基础上,接受安慰剂(n=827)或苯磺酸氨氯地平(n=827)治疗,随访平均33个月的时间,所有原因致死率的主要终点在本品蹦及安慰剂组并没有显著性的差别(95%的可信区间,苯磺酸氨氯地平组从下降8%至增加29%)。但苯磺酸氨氧地平组有更多的肺水肿报道。

毒理研究:

致癌作用,致畸作用,生殖毒性:大鼠和小鼠经食物给予氨氯地平0.5、1.25和2.5mg/kg/日,连续2年,未见致癌作用。对小鼠使用的最大剂量按mg/m2换算相当于人体最大推荐剂量310mg。大鼠的最大用药剂量按mg/m2换算,为人体最大推荐剂量310mg的两倍。

马来酸氨氯地平的致畸研究显示无论是在基因还是染色体水平均未见与药物相关的致畸作用。

大鼠(雄性大鼠交配前64天起,雌性大鼠交配前14天起)给予剂量达10mg/kg/日的氨氯地平(按mg/m2换算,8倍于人体最大推荐剂量2),对生殖力未见影响。

2根据患者体重为50kg计算。
生产企业:
辉瑞制药有限公司
药物分类:
钙拮抗药
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