缬沙坦单药治疗的推荐剂量80mg,每天一次,降压效果不满意时,每日剂量可增加至160mg。氢氯噻嗪的有效剂量为每日12.5~50mg,每日一次,为减少剂量非依赖性不良反应,通常只在单药治疗不能达到满意疗效时才考虑联合用药。
缬沙坦的不良反应通常少见,且与剂量大小无关。氢氯噻嗪的不良反应主要为低钾血症,此种不良反应与剂量有关,其剂量非依赖性不良反应主要为胰腺炎。
在缬沙坦与氢氯噻嗪联合用药过程中,需调整各药的剂量。当剂量调整满意后,可用相同剂量的本品替代联合用药。
剂量调整:每片本品含有缬沙坦80mg与氢氯噻嗪12.5mg。当用缬沙坦单一治疗不能满意控制血压时,用氢氯噻嗪25mg每日一次不能满意控制血压或发生低血钾时,可改用本品(含缬沙坦80mg/氢氯噻嗪12.5mg)每次一片,每日一次,在服药2-4周内可达到最大的抗高血压疗效。
本品的服用与进餐时间无关。
对于轻至中度的肾功能衰竭病人(肌酐清除率≥30ml/min)或轻至中度肝功能衰竭的病人,不需要调整剂量。在共包括1570名病人的两项对照临床试验中,730名病人接受缬沙坦与氢氯噻嗪的联合应用,报道的不良事件如下:
中枢神经系统
常见(>5%):头痛(10.8%:安慰剂17.2%)、眩晕。
偶见(5~0.1%):乏力、抑郁。
上呼吸道
偶见(5~0.1%):咳嗽、鼻炎、鼻窦炎、咽炎、上呼吸道感染、鼻出血。
胃肠道
偶见(5~0.1%):恶心、腹泻、消化不良、腹痛。
下尿道
偶见(5~0.1%):尿频,尿道感染。
肌肉骨骼系统
偶见(5~0.1%):手臂或腿疼痛、关节炎、肌痛、扭伤和拉伤、肌肉痉挛。
其它
偶见(5~0.1%):无力、胸痛、虚弱、病毒感染、视觉障碍、结膜炎。
产品进入市场后,曾出现一些罕见的报道,包括:血管性水肿、皮疹瘙痒及其他过敏反应如血清病、血管炎等。
实验室检查
在使用同产品治疗的病人中,5.8%的病人可观察到血清钾降低超过20%,接受安慰剂的病人为3.3%。
下面的不良事件与单独应用缬沙坦有关,而与本品无关。
罕见情况下,缬沙坦引起血红蛋白和红细胞压积降低。临床对照试验发现,缬沙坦治疗组血红蛋白和红细胞压积明显降低(>20%)的分别占0.8%和0.4%。安慰剂组占0.1%。
临床对照试验发现,缬沙坦组、ACEI组中性粒细胞减少的发生率分别为1.9%、1.6%。
缬沙坦组血清肌酐、血钾、总胆素显著升高者分别为0.8%、4.4%、6%,ACEI组分别为1.6%、6.4%、12.9%。
偶见肝功能指标升高。
对原发性高血压患者接受缬沙坦治疗来说,不需要特别监测实验室指标。
缬沙坦
缬沙坦临床试验中报道的其他不良反应事件有:
偶见(5~0.1%):关节痛、胃肠炎、神经痛。
仅见一例血管神经性水肿报道。
未证明与缬沙坦治疗存在因果关系。
氢氯噻嗪
在接受单一噻嗪类利尿剂(包括氢氯噻嗪)治疗的患者中,报道的不良反应如下,多数病人应用的剂量高于本品中的剂量:
电解质和代谢紊乱(参见【注意事项】)
常见(>5%):低钾血症。
偶见(5~0.1%):低钠血症,低镁血症和高尿酸血症。
罕见(<0.1%):高钙血症,血糖升高,糖尿和糖尿病恶化。
极罕见:低氯性碱中毒。
皮肤
偶见(5~0.1%):荨麻疹和其它类型皮疹。
罕见(<0.1%):光敏感症。
极罕见:坏死性血管炎,急性中毒性表皮松解症,红斑狼疮样反应,皮肤红斑狼疮复发。
胃肠道
偶见(5~0.1%):食欲不振,轻度恶心和呕吐。
罕见(<0.1%):腹部症状,便秘,腹泻,胃肠道症状。
极罕见:胰腺炎。
肝脏
罕见(<0.1%):肝内胆汁郁积或黄疸。
心血管系统
偶见(5~0.1%):体位性低血压、酒精、麻醉或镇静剂可使其加重。
罕见(<0.1%):心律失常。
中枢神经系统
罕见(<0.1%):头痛、眩晕或光-头痛、睡眠紊乱、抑郁、感觉异常。
感觉器官
视觉障碍,尤其是在治疗的前几周。
血液
罕见(<0.1%):血小板减少症,偶伴紫癜。
极罕见:白细胞减少,粒细胞减少,骨髓抑制,溶血性贫血。
其它
偶见(5~0.1%):阳痿。
极罕见:过敏反应,包括肺炎和肺水肿的呼吸道症状。
对本品中的任一成份或磺胺衍生物过敏。
妊娠(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)
严重的肝脏衰竭,胆汁性肝硬化或胆汁郁积。
严重的肾脏衰竭(肌酐清除率<30ml/min)或无尿。
难治性低钾血症,低钠血症或高钙血症和症状性高尿酸血症(痛风或尿酸结石病史)。血清电解质变化
与保钾利尿剂、补钾制剂、含钾的盐替代物或其它可以增加血钾水平(如肝素)的药物合用需要小心。
因而应当定期监测血钾水平。
噻嗪类利尿剂与低钠血症和低氯性碱中毒有关。
噻嗪类药物可通过增加肾脏镁的排泄而引起低镁血症。
钠和/或血容量不足
极少数情况下,在严重缺钠和/或血容量不足患者(如:大剂量应用利尿剂),开始给予本品治疗时可能出现症状性低血压。在开始应用本品治疗前,应纠正低钠和/或血容量不足。
如发生低血压,应该让患者仰卧,必要时可以给予生理盐水。血压稳定后可以恢复治疗。
肾动脉狭窄
在单侧或双侧肾动脉狭窄或孤立肾狭窄的病人中,没有使用本品的经验。
肾功能不全
对于肌酐清除率≥30ml/min的病人不需要调整剂量。
肝功能不全
对于非胆汁郁积的轻度至中度肝功能不全的病人应小心使用本品。但是,由于缬沙坦每日80mg的剂量并未超过限度,以及氢氯噻嗪的药代动力学在肝功能不全时受到的影响并不显著,因此对这样的病人不需要调整剂量。
系统性红斑狼疮
噻嗪类利尿剂能引起或加重系统性红斑狼疮。
其他代谢紊乱
噻嗪类利尿剂可影响葡萄糖耐量和增加血清胆固醇、甘油三脂和尿酸水平。
对驾驶和操纵机器能力的影响
与其它抗高血压药一样,服药患者在驾驶和操纵机器时应小心。
运动员慎用。与其它抗高血压药物合用可以增加本品的抗高血压疗效。
与保钾利尿剂、补钾制剂或含钾的盐替代物、或其它增加血清钾的药物(如肝素)合用需要谨慎并监测血钾水平。
有报道,同时使用锂、ACE抑制剂和/或噻嗪类利尿剂,可引起血清钾浓度可逆性升高和锂中毒。没有同时应用缬沙坦与锂的经验。
因此,在联合应用锂和本品的情况下,建议定期检测血清锂水平。
缬沙坦单独与下列任何药物之间没有观察到有临床意义的相互作用,这些药物包括:西咪替丁、华法令、呋塞米、地高辛、阿替洛尔、吲哚美辛、氢氯噻嗪、氨氯地平和格列苯脲。
因为本品中含有噻嗪类利尿剂的成份,所以可能发生下列相互作用:
与非甾体抗炎药物合用(如水杨酸衍生物、吲哚美辛)可能减弱本品中噻嗪类成份的利尿和抗高血压的活性。如同时存在血容量不足则可能导致急性肾功能衰竭。
与排钾利尿剂(如呋塞米)、皮质激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、两性霉素B、甘珀酸、青霉素G或水杨酸衍生物同时服用可以加剧钾和/或镁的丢失。
噻嗪类导致的低钾或低镁可以增加服用心脏糖苷类药物病人发生心律失常的危险。
噻嗪类利尿剂增加箭毒类肌肉松弛剂的作用。
调整胰岛素或口服抗糖尿病药物的剂量可能是必要的。
与噻嗪类利尿剂联合使用可能增加对别嘌呤醇的超敏反应发生率。
可能增加金刚烷胺引起副作用的危险性。
噻嗪类也可能增强二氮嗪升高血糖的作用。
噻嗪类可能减少细胞毒药物(如环磷酰胺,甲氨蝶呤)的肾脏排泄,因此增加它们的骨髓抑制作用。
当同时给予抗胆碱能药物(如阿托品,比哌立登)时,噻嗪类利尿剂的生物利用度可能增加,这可能是胃肠道运动减弱和胃排空速度减慢的结果。
有联合使用氢氯噻嗪和甲基多巴引起溶血性贫血的个例报道。
消胆胺和考来替泊减少噻嗪类利尿剂的吸收。
联合使用噻嗪利尿剂和维生素D或钙盐可以增强升高血钙的效果。
联合使用环孢素可能增加高尿酸血症的危险性引起痛风的症状。遗传毒性
微生物突变实验(Ames),体外大鼠肝细胞碱洗脱分析、哺乳动物V-79细胞正向致突变研究、体外CHO细胞染色体突变研究或体内小鼠骨髓细胞染色体突变分析实验,均未发现致突变作用。
生殖毒性
辛伐他汀大鼠每日剂量25mg/kg或兔10mg/kg,未见致畸性。两剂量均为人暴露体表面积(mg/m2)的3倍。然而,在另一个结构相关的HMG-CoA还原酶抑制剂的研究中,发现大鼠和小鼠的骨骼畸形。给予辛伐他汀25mg/kg(以病人剂量80mg/天的AUC计,为人最大暴露水平的4倍)共34周,雄性大鼠生育力降低。但在随后的一个雄性大鼠服用同样剂量的辛伐他汀共11周(精子发育的完整周期,包括附睾发育成熟)的生育力实验中,未观察到对生育力的影响。这两个实验显微镜下均未观察到大鼠睾丸的改变。180mg/kg/天时(这一剂量以体表面积计,比人用剂量80mg/kg/天的最大暴露水平高22倍)观察到输精管变性(生精上皮的坏死和损伤)。狗服用10mg/kg/天(以AUC计约为人暴露剂量80mg/天的2倍),可见发生与药物相关的睾丸萎缩、精子产生减少、精母细胞变性和巨细胞形成。尚不明确以上发现的临床意义。
致癌作用
小鼠给予辛他伐汀25、100、和400mg/kg/天,时间为72周的致癌性实验表明,平均血药浓度分别高于人口服80mg平均血药浓度的约1、4和8倍(以AUC作为总抑制活性)。在高剂量雌性组和中、高剂量雄性组,肝癌发生率显著升高,雄性组最高发生率为90%。中、高剂量雄性组肝腺瘤的发生率显著升高。雌性和雄性中和高剂量组肺腺瘤的发生率也显著升高。高剂量雌性组与对照组相比,副泪腺(啮齿类动物眼睛的腺体)腺瘤显著增多。25mg/kg/天组未见对致癌性的影响。小鼠给予剂量达25mg/kg/天的92周研究中,未见其致癌性作用(通过AUC计算,平均血浆药物浓度高于人口服80mg辛伐他汀血药浓度的一倍)。大鼠给予辛伐他汀25mg/kg/天连续两年,雌性大鼠甲状腺滤泡腺瘤的发生率有统计学意义地显著升高,通过AUC计算,其暴露水平较人服用辛伐他汀80mg高11倍。大鼠连续两年,剂量为50和100mg/kg/天的致癌性研究,发现肝细胞腺瘤和癌(在雌性的两个剂量组和雄性100mg/kg/天组)。在雄性和雌性的两个剂量组中,甲状腺滤泡细胞腺瘤增多,雌性100mg/kg/天组甲状腺滤泡细胞癌增多。其他HMG-CoA还原酶抑制剂均发现甲状腺肿瘤发生率增高。其血浆药物浓度(AUC)相当于人每日剂量80mg平均血浆药物暴露水平的7和15倍(雄性)和22和25倍(雌性)。