高胆固醇血症对于原发性高胆固醇血症患者,当饮食控制及其他非药物治疗不理想时,可予辛伐他汀治疗。辛伐他汀不但可降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯,而且可升高高密度脂蛋白胆固醇,从而降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。
在高胆固醇血症与高甘油三酯血症并存而以高胆固醇血症为主的患者,辛伐他汀可降低胆固醇水平。
冠心病对于冠心病合并高胆固醇血症的患者,辛伐他汀适用于:
降低死亡的危险性;
降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性;
降低因冠脉事件需要进行心肌血管再通手术(冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术)的几率;
延缓冠状动脉粥样硬化的进程,包括减少新病灶及全堵塞的形成。
病人在接受辛伐他汀治疗以前应接受标准降胆固醇饮食并在治疗过程中继续维持。
高胆固醇血症:
一般起始剂量为每天10mg,晚间顿服。对于胆固醇水平轻-中度升高的患者,起始剂量为每天5mg。若需调整剂量,应间隔四周以上,最大剂量为每天40mg,晚间顿服。应定期监测胆固醇水平,如果胆固醇水平明显低于目标范围,应考虑减少辛伐他汀的剂量。
冠心病:
冠心病患者可以20mg/日为起始剂量。如需要剂量调整,应间隔四周以上,最大剂量为每天40mg,晚间顿服。
合并用药:
辛伐他汀单独应用或与胆酸螯合剂协同应用时均有效。一般情况下应避免与贝特类或烟酸类药物同时应用。同时服用免疫抑制剂(如环孢菌素)的患者,辛伐他汀的起始剂量应为5mg/天,且不超过10mg/天。
肾功能不全病人:
由于辛伐他汀主要经胆汁排泄,经肾脏排泄的量很少,故中度肾功能不全病人不必调整剂量;严重肾功能不全(肌酐清除率<30ml/分＝的患者应慎用本品,此类病人的起始剂量应为5mg/天,当剂量超过10mg/天时,应严密监测。
辛伐他汀一般耐受性良好,大部分不良反应轻微且为一过性。在临床对照研究中不足2%的病人因辛伐他汀的不良反应而中途停药。
在临床对照研究中,与药物有关且发生率≥1的不良反应有腹痛、便秘和胃肠胀气,发生率在0.5%-0.9%的不良反应有疲乏无力和头痛。
肌病的报道很罕见。
在临床观察,上市后的应用中报道过下列不良反应:恶心、腹泻、皮疹、消化不良、瘙痒、脱发、晕眩、肌肉痉挛、肌痛、胰腺炎、感觉异常、外周神经病变、呕吐和贫血。横纹肌溶解和肝炎/黄疸罕有发生。包括下列一项或多项症状的明显的过敏反应综合症罕有报道:血管神经性水肿、狼疮样综合症、风湿性多发性肌痛、脉管炎、血小板减少症、嗜酸性粒细胞增多、ESR升高、关节炎、关节痛、荨麻疹、光敏感、发烧、发热、潮红、呼吸困难以及不适。
实验室检查发现,血清转氨酶显著的持续性升高的情况罕有报导。曾报道有碱性磷酸酶和？-谷氨酸转肽酶升高的情况。肝功能检查异常一般为轻微或一过性的。来源于骨骼肌的血清肌酸激酶(CK)升高的情况已有报道。肌肉作用：
HMG-CoA还原酶抑制剂偶尔会引起肌病,表现为肌肉疼痛或无力并伴有CK显著升高(高于正常值上限的10倍)。伴有或不伴有继发性肌红蛋白尿症的急性肾功能衰竭的横纹肌溶解罕见报道。北欧辛伐他汀生存研究中,在中位数5.4年期间,1399名每天服用辛伐他汀20mg的患者中出现1例肌病,而822名每天服用辛伐他汀40mg的患者中没有出现肌病。在两项为期6个月的临床对照研究中,436名服用辛伐他汀40mg的患者中出现1例肌病,而699名服用辛伐他汀80mg的患者中出现5例肌病。辛伐他汀与某些药物合并治疗会增加肌病的危险,上述研究设计排除了其中的部分药物。
药物相互作用引起的肌病：
HMG-CoA还原酶抑制剂与单独用药即可引起肌病的药物合并使用,会增加肌病的发生率和严重程度,这些药物包括吉非贝齐和其它贝特类,以及降脂剂量(≥1g/天)的烟酸(尼克酸)。
此外,血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂活性的增高也会增加肌病的危险。辛伐他汀和其它HMG-CoA还原酶抑制剂由细胞色素P450的同工酶3A4(CYP3A4)所代谢。一些在治疗剂量对此代谢途径有明显抑制作用的药物能增高HMG-CoA还原酶抑制剂的血药水平,因而可能增加肌病的危险。这些药物包括环孢菌素、抗真菌唑类伊曲康唑和酮康唑、大环丙酯抗生素红霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂以及抗抑郁药奈法唑酮。
降低肌病的危险性:
一般措施:应在开始辛伐他汀治疗时,将肌病的危险告诉患者并嘱咐他们及时报告原因不明的肌肉疼痛、触痛或无力。患者的CK水平高于正常值上限10倍并伴有原因不明的肌肉症状即表明是肌病。如果诊断或怀疑为肌病,应终止辛伐他汀治疗。对于大多数病例,及时终止治疗后,肌肉症状和CK增高都会恢复。
很多横纹肌溶解患者有合并症病史。一些患者有肾功能不全史,这通常是长期糖尿病的继发症。对这样的患者,增加剂量时应慎重。同时,由于不能确知短期中断治疗的不良继发症,在较大的外科手术前数天以及发生较严重的急性内科或外科疾病时,应停止辛伐他汀的治疗。
减少由药物相互作用(见上述)引起肌病危险的措施:
在打算用辛伐他汀与其它任何有相互作用的药物做联合治疗时应权衡利弊,并且应仔细监测患者的肌肉疼痛、触痛或无力的体征和症状,尤其是在治疗的最初几个月以及增加剂量期间。在这种情况下,可考虑定期检查CK,但这样并不能确保可以预防肌病。应避免辛伐他汀与贝特类或烟酸联合用药,除非脂质水平改变的益处很可能超过这种联合用药所增加的危险性。在小规模、短期并谨慎监测的临床研究中,小剂量的辛伐他汀与贝特类或烟酸合用未引起肌病。HMG-CoA还原酶抑制剂与这些药物合用通常不会使低密度脂蛋白胆固醇降低更多,但可以进一步降低甘油三酯,以及升高高密度脂蛋白胆固醇。临床实践表明:辛伐他汀与烟酸合用发生肌病的危险性降低于与贝特类合用者。
由于较大剂量时发生肌病的危险性会明显增加,对同时服用环孢菌素、贝特类或烟酸的患者,辛伐他汀的剂量一般不得超过10mg/天(请参阅用法用量,协同治疗)。不推荐辛伐他汀与伊曲康唑、酮康唑、红霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂或奈法唑酮等合用。由于目前尚没有因短期停药而对长期降脂疗效产生不良影响的报道,所以当必须使用伊曲康唑、酮康唑、红霉素或克拉霉素等进行短期治疗时,可暂时停用辛伐他汀。应避免辛伐他汀与标明有潜在的CYP3A4抑制作用的其它药物合用,除非合并治疗的益处超过所增加的危险性。
肝脏作用:
临床研究中,少数接受辛伐他汀治疗的成年患者出现持续的血清转氨酶显著升高(高于正常值上限的3倍)。这些患者间断或终止用药后,转氨酶水平通常缓慢地降低至治疗前水平。这种转氨酶升高不伴有黄疸或其它临床症状或体征,没有过敏的表现。其中部分患者在辛伐他汀治疗前肝功能检查异常和/或饮用过大量的酒精。
建议所有患者在治疗开始前及开始后的第一年和剂量调高后的一年内定期(如半年一次)进行肝功能检查。对血清转氨酶升高的患者,应及时复查肝功能,并增加检查频率。如果转氨酶水平表现为上升趋势,尤其是上升到正常值上限的3倍并持续不降时,应停药。
对饮用大量酒精和/或有既往肝脏病史的患者,应慎用该药。辛伐他汀禁用于活动性肝脏疾病或原因不明的转氨酶升高的患者。
与其它降脂药一样,辛伐他汀治疗后有血清转氨酶中度(低于正常上限的3 倍)升高的报道。这些变化在辛伐他汀治疗开始后很快出现,但往往是一过性的,不伴有任何症状,不需要中断治疗。
眼科检查：
即使在没有任何药物治疗时,随着年龄增长晶状体混浊的发病率也会增加,长期临床研究资料显示,辛伐他汀对人的晶状体无不良影响。吉非贝齐和其它贝特类药物,降脂剂量(≥1g/天)的烟酸(尼克酸):这些药物与辛伐他汀合用时发生肌病的危险性增加,可能是因为这些药物单独使用时均能引起肌病发生(请参阅注意事项,肌肉作用)。尚无证据显示这些药物对辛伐他汀的药代动力学有影响。
与CYP3A4的相互作用:
辛伐他汀无CYP3A4抑制活性,因此,推测它不影响其它经CYP3A4代谢的药物的血浆水平。然而,辛伐他汀本身是CYP3A4的底物。在辛伐他汀治疗期内,CYP3A4强抑制剂可能通过增加血浆HMG-CoA还原酶抑制活性水平而增加肌病发生的危险性。这些强抑制剂包括环孢菌素、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂及奈法唑酮(请参阅注意事项,肌肉作用)。
葡萄柚汁中含有一种或多种抑制CYP3A4的成份,并能增加经CYP3A4代谢的药物的血浆水平。常规饮用量(每日一杯250ml)所产生的效果很小(通过测量浓度时间曲线下面积,血浆HMG-CoA还原酶抑制活性增加了13%),且无临床意义。然而,如在辛伐他汀治疗期内大量饮用(每日超过1升),则明显增加血浆HMG-CoA还原酶抑制活性水平,应加以避免(请参阅注意事项,肌肉作用)。
香豆素衍生物:
在一项健康志愿者和另一项高胆固醇病人参加的临床研究中,服用辛伐他汀20-40mg/天,能中度提高香豆素类抗凝剂的抗凝效果:以凝血酶原时间国际标准化比率(INR)计,健康志愿者组从基线的1.7延长到1.8秒,高胆固醇血症患者组2.6延长到3.4秒。对于使用香豆素抗凝剂的患者,应在使用辛伐他汀之前测定其凝血酶原时间,并在治疗初期经常测量,以保证凝血酶原时间无明显变化。一旦记录下稳定的凝血酶原时间,应建议患者在服用香豆素类抗凝剂期间定期监测凝血酶原时间。如调整辛伐他汀剂量或停药,应重复以上步骤。对于未服用香豆素类抗凝剂的患者,出血或凝血酶原时间变化与服用辛伐他汀无关。遗传毒性:微生物致突变实验(Ames),体外大鼠肝细胞碱洗脱分析、哺乳动物V-79细胞正向致突变研究、体外CHO细胞染色体突变研究或体内小鼠骨髓细胞染色体突变分析实验,均未发现致突变作用。
生殖毒性:辛伐他汀大鼠每日剂量25mg/kg或兔10mg/kg,未见致畸性。两剂量均为人暴露体表面积(mg/ m2)的3倍。然而,在另一个结构相关的HMG-CoA还原酶抑制剂的研究中,发现大鼠和小鼠的骨骼畸形。给予辛伐他汀25mg/kg(以病人剂量80mg/天的AUC计,为人最大暴露水平的4倍)共34周,雄性大鼠生育力降低。但在随后的一个雄性大鼠服用同样剂量的辛伐他汀共11周(精子发育的完整周期,包括附睾发育成熟)的生育力实验中,未观察到对生育力的影响。这两个实验显微镜下均未观察到大鼠睾丸的改变。180mg/kg/天时(这一剂量以体表面积计,比人用剂量80mg/kg/天的最大暴露水平高22倍)观察到输精管变性(生精上皮的坏死和损伤)。狗服用10mg/kg/天(以AUC计约为人暴露剂量80mg/天的2倍),可见发生与药物相关的睾丸萎缩、精子产生减少、精母细胞变性和巨细胞形成。
尚不明确以上发现的临床意义。
致癌性:小鼠给予辛伐他汀25、100和400mg/kg/天,时间为72周的致癌性实验表明,平均血药浓度分别高于人口服80mg平均血药浓度的约1、4和8倍(以AUC作为总抑制活性)。在高剂量雌性组和中、高剂量雄性组,肝癌发生率显著升高,雄性组最高发生率为90%。中、高剂量雌性组肝腺瘤的发生率显著升高。雌性和雄性中和高剂量组肺腺瘤的发生率也显著升高。高剂量雄性组与对照组相比,副泪腺(啮齿类动物眼睛的腺体)腺瘤显著增多。25mg/kg/天组未见对致癌性的影响。小鼠给予剂量达25mg/kg/天的92周研究中,未见其致癌性作用(通过AUC计算,平均血浆药物浓度高于人口服80mg辛伐他汀血药浓度的一倍)。大鼠给予辛伐他汀25mg/kg/天连续两年,雌性大鼠甲状腺滤泡腺瘤的发生率有统计学意义地显著升高,通过AUC计算,其暴露水平较人服用辛伐他汀80mg高11倍。大鼠连续两年,剂量为50和100mg/kg/天的致癌性研究,发现肝细胞腺瘤和癌(在雌性的两个剂量组和雄性100mg/kg/天组)。在雄性和雌性的两个剂量组中甲状腺滤泡细胞腺瘤增多,雌性100mg/kg/天组甲状腺滤泡细胞癌增多。其他HMG-CoA还原酶抑制剂均发现甲状腺肿瘤发生率增高。其血浆药物浓度(AUC)相当于人每日剂量80mg平均血浆药物暴露水平的7和15倍(雄性)和22和25倍(雌性)。化学名称为：{1S-[1α,3α,7β,8β(2S,4S)8αβ]}-1,2,3,7,8α-六氢-3,7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧合-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘基-2,2-二甲基丁酸酯
分子式：C25H38O5
分子量：418.57