曲前列尼尔注射液

药品名称：

通用名称：曲前列尼尔注射液
英文名称：Treprostinil Injection
商品名称：瑞莫杜林

成份：

曲前列尼尔。

辅料：枸櫞酸钠二水合物﹑盐酸﹑间甲酚﹑氢氧化钠﹑氯化钠﹑注射用水。

适应症：

本品用于治疗肺动脉高压（PAH，WHO分类1）﹐以减轻运动引起的相关症状。在建立本品疗效的研究中﹐研究受试者包括NYHA功能分级Ⅱ∼Ⅳ级的原发性和遗传性肺动脉高压（58%）﹑与先天性体肺循环分流相关的肺动脉高压（23%）以及与结缔组织疾病相关的肺动脉高压（19%）。

用法用量：

本品用20ml玻璃瓶包装﹐共有四个规格，分别含有20﹑50﹑100或200mg曲前列尼尔（1mg/ml、2.5mg/ml、5mg/ml或10mg/ml）。本品输注前需用注射用水或0.9%NaCl注射液稀释。本品的给药方式為皮下或静脉注射给药。

首次接受前列环素输注治疗患者的初始剂量

本品只能连续皮下（SC）或静脉（IV）输注。皮下输注是首选给药路径，但是，如果因为输注部位严重疼痛或反应而不能耐受皮下给药，也可经中心静脉导管给药。初始输注速率为1.25ng/kg/min。如果由于全身效应不能耐受初始剂量，应将注射速率降低至0.625ng/kg/min。

剂量调整

长期剂量调整的目标是确定曲前列尼尔的剂量，使其可改善肺动脉高压症状，同时减少本品的其他药理学效应（头痛、恶心﹑呕吐﹑坐立不安﹑焦虑以及输注部位疼痛或反应）。

根据临床疗效进行剂量调整。在治疗的前四周﹐输注速率的增加值为每周1.25ng/kg/min﹐之后为每周2.5ng/kg/min。如能够耐受，可以更高频率调整剂量。剂量>40ng/kg/min的临床应用经验非常少。应避免突然停止输注。可在中断数小时内重新以相同剂量速率给药，如果中断时间较长可能需要重新滴定剂量。

肝功能不全患者

对于轻至中度肝功能不全患者，本品初始剂量应為0.625ng/kg/min，给药剂量应按理想体重计算，剂量增加须谨慎。尚未在严重肝功能不全患者中进行研究。

肾功能不全患者

尚未对肾功能不全患者进行研究。

用药方法：

注射给药前，应目检药品中是否存在颗粒物和变色。如本品存在颗粒物或变色，则不可使用。

皮下输注

本品使用皮下药物专用的输液泵，经插入式皮下导管连续皮下输注给药。为避免药物输注中断，在发生此情况时患者必须可立即获得备用输液泵和皮下输液器具。

本品给药使用的移动式输液泵应满足以下要求：

体积小、重量轻；
最低输注速度可调整限度约为0.002ml/h；
在输液管阻塞/不输液、设备电量低、程序错误和马达故障时，应有报警提醒；
输液速度准确率在±6%或更佳；
正压驱动。贮液器应由聚氯乙烯、聚丙烯或玻璃製成。

根据患者剂量（ng/kg/min）、体重（kg）以及药品规格（mg/ml）计算皮下输注速率（ml/h），无需进一步稀释。使用过程中，装有未稀释本品的贮液器（注射器）在37℃条件下可给药至72h。用下列公式计算皮下输注速率：

静脉输注

本品必须用无菌注射用水或0.9%氯化钠注射液稀释，然后使用静脉药物输送专用的输液泵经留置中心静脉导管连续静脉输注给药。如临床需要，可在大静脉中放置一个临时外周静脉套管，用於本品短期给药。外周静脉输注数小时可能会增加血栓性静脉炎的风险。為避免药物输注中断，在发生此情况时患者必须可立即获得备用输液泵和皮下输液器具。

本品给药使用的移动式输液泵应满足以下要求：

体积小、重量轻；
在输液管阻塞/不输液、设备电量低、程序错误和马达故障时，应有报警提醒；
输液速度準确率在±6%或更佳；
正压驱动。贮液器应由聚氯乙烯、聚丙烯或玻璃製成。

稀释低至0.004mg/ml（4000ng/ml）浓度的本品在室温下可稳定储存48h。

当使用合适的输液泵和贮液器时，首先应根据系统转换之间理想的输注週期为48h选择静脉输注速率。典型的静脉输注贮液器为50ml或100ml。对于选择的静脉输注速率（ml/h）和患者剂量（ng/kg/min）以及体重（kg），本品的稀释浓度（mg/ml）可用下列公式计算：

不良反应：

临床试验经验：

皮下给药的不良事件

本品皮下给药后出现多种不良事件﹐其中多数不良事件可能与基础疾病有关(呼吸困难﹑疲劳﹑胸痛﹑右心衰竭以及苍白)。在本品皮下给药的临床试验中﹐曲前列尼尔治疗患者最常见的不良事件是输注部位出现疼痛和反应。输注部位反应定义为不包括疼痛或出血/擦伤的任何局部不良事件﹐包括红斑﹑硬化或皮疹。有时会出现输注部位严重反应﹐可能导致停止治疗。

本品皮下或静脉给药的其它不良事件包括腹泻﹑下頜疼痛﹑水肿﹑血管扩张以及恶心﹐一般认为这些不良反应与本品药理学效应有关。

长期给药的不良事件

表2 列出了肺动脉高压对照试验中本品皮下给药患者发生率≥3%﹐且发生率高于安慰剂的不良事件。

因为与所治疗的疾病有关或在治疗人群中极为常见﹐上述报告的不良事件(≥3%)中排除了没有价值的常见不良事件及与本品无关的不良事件。

药物输送系统导致的不良事件

本品皮下给药对照试验中﹐无药物输送系统相关感染的报告。共出现187例输注系统併发症﹐即28%的患者(23%本品﹐33%安慰剂)﹐其中173例(93%)与输液泵相关﹐14例(7%)与输注器相关。这些患者中有8人(本品组4人﹐安慰剂组4人)报道了输注系统併发症导致的非严重不良事件。输注系统问题导致的不良事件主要与本品药物过量症状(如恶心)或出现PAH症状(如呼吸困难)有关。这些不良事件一般通过校正输液泵或输液装置解决﹐例如更换注射器或电池﹐重新设置泵或整理输送通道。输注系统问题导致的不良事件不会引起临床不稳定或病情迅速恶化。除了皮下给药期间药物输注系统引起的不良事件之外﹐静脉输注方式给药引起的不良事件包括手臂肿胀﹑感觉异常﹑血肿和疼痛。

上市后经验：

除临床试验报告的不良事件外﹐本品在上市后使用过程中出现了下列不良事件：外周静脉输注伴随的血栓性静脉炎﹑血小板减少症和骨痛。另外﹐已有全身皮疹(有时为斑疹或丘疹)﹑蜂窝组织炎的报道。

用药须知：

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

注意事项：

临床试验经验：

皮下给药的不良事件

本品皮下或静脉给药的其它不良事件包括腹泻﹑下頜疼痛﹑水肿﹑血管扩张以及恶心﹐一般认为这些不良反应与本品药理学效应有关。

长期给药的不良事件

表2 列出了肺动脉高压对照试验中本品皮下给药患者发生率≥3%﹐且发生率高于安慰剂的不良事件。

因为与所治疗的疾病有关或在治疗人群中极为常见﹐上述报告的不良事件(≥3%)中排除了没有价值的常见不良事件及与本品无关的不良事件。

药物输送系统导致的不良事件

上市后经验：

除临床试验报告的不良事件外﹐本品在上市后使用过程中出现了下列不良事件:外周静脉输注伴随的血栓性静脉炎﹑血小板减少症和骨痛。另外﹐已有全身皮疹(有时为斑疹或丘疹)﹑蜂窝组织炎的报道。

药物相互作用：

目前已经研究了曲前列尼尔皮下给药（本品）和口服给药（曲前列尼尔二乙醇胺）的药物代谢动力学/药效学相互作用。

药效学相互作用：

抗高血压药物或其它血管扩张剂

本品与利尿剂、抗高血压药物或其它血管扩张剂合用，可能增加症状性低血压的风险。
抗凝血剂

由于曲前列尼尔抑制血小板聚集，所以可能会增加出血风险，尤其是正在服用抗凝血剂的患者。

药代动力学相互作用：

波生坦

在用波生坦（250mg/天）和曲前列尼尔口服剂（曲前列尼尔二乙醇胺）进行的一项人体药物代谢动力学研究中，未观察到两者之间有相互作用。
西地那非

在用西地那非（60mg/天）和曲前列尼尔口服剂（曲前列尼尔二乙醇胺）进行的一项人体药物代谢动力学研究中，未观察到两者之间有相互作用。
曲前列尼尔对细胞色素P450酶的作用

人肝微粒体的体外试验显示，曲前列尼尔既不抑制细胞色素P450（CYP）同工酶CYP1A2﹑CYP2A6﹑CYP2C8﹑CYP2C9﹑CYP2C19﹑CYP2D6﹑CYP2E1和CYP3A，也不诱导细胞色素P450同工酶CYP1A2﹑CYP2B6﹑CYP2C9﹑CYP2C19和CYP3A。因此，对于经CYP酶代谢的化合物，本品对其药物代谢动力学没有影响。
细胞色素P450抑制剂和诱导剂对曲前列尼尔的作用

曲前列尼尔口服剂（曲前列尼尔二乙醇胺）的人体药物代谢动力学研究表明，合用细胞色素P450（CYP）2C8酶抑制剂吉非贝齐可使曲前列尼尔的暴露量（C_max和AUC）增加。与CYP2C8酶诱导剂利福平联合给药则降低曲前列尼尔的暴露量（C_max和AUC）。尚未测定CYP2C8抑制剂或诱导剂是否会改变曲前列尼尔非肠道给药（皮下或静脉）的安全性和疗效。
其它药物对曲前列尼尔的作用

健康志愿者口服或皮下注射曲前列尼尔，同时分别以扑热息痛（4g/天）﹑华法林（25mg/天）和氟康坐（200mg/天）给药，研究药物相互作用。这些研究显示，对曲前列尼尔药代动力学的影响没有临床意义。曲前列尼尔不影响华法林的药代动力学或药效动力学。对接受单剂量25mg华法林给药的健康受试者，以10ng/kg/min注射速率连续皮下输注曲前列尼尔，对R-和S-华法林的药代动力学以及国际标准化比值（INR）没有影响。

毒理研究：

遗传毒性：

曲前列尼尔Ames试验﹑TK+/-小鼠淋巴瘤正向突变试验﹑大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

雄性大鼠从交配前10周开始至2周交配期连续给药﹐雌性大鼠从交配前2周开始至妊娠第6天连续给药﹐皮下输注曲前列450ng/kg/min（以ng/m²计﹐约为人体推荐初始输注速率1.25ng/kg/min的59倍）﹐为临床试验平均给药速率9.3ng/kg/min的8倍）﹐未见对雌﹑雄动物生育力或交配行为的明显影响。

妊娠大鼠在子代器官形成期和妊娠后期连续皮下输注曲前列尼尔速率达900ng/kg/min（以ng/m²计﹐约为人初始输注速率的117倍﹐约为临床试验平均给药速率的16倍）﹐未见对胚胎-胎仔生长髮育的明显影响。妊娠兔在子代器官形成期连续皮下输注曲前列尼尔速率达150ng/kg/min（以ng/m²计﹐约为人初始输注速率的41倍﹐约为临床试验平均给药速率的5倍）﹐可见胎仔骨骼变异发生率（两侧肋骨或第1腰椎右侧退化肋骨）增加﹐以及母体毒性（体重和摄食量下降）。

大鼠围产期皮下输注曲前列尼尔最高速率450ng/kg/min﹐未见对幼仔生长发育的明显影响。

生产企业：

中国生命药物治疗有限公司

药物分类：

其它降压药