本品可引起晕厥，大多数由体位性低血压引起，偶发生在心室率为100-160次/分的情况下，通常在首次给药后30-90分钟或与其他降压药合用时出现。低钠饮食与合用β受体阻滞剂的患者较易发生。如果将首次剂量改为0.5mg，临睡前服用，可防止或减轻这种不良反应；在给本药前一天停止使用利尿药，也可减轻“首次现象”。这种副作用有自限性，多数情况下不会再发生。
眩晕和嗜睡可发生在首次服药后，在首次服药或加量后第一日应避免驾车和危险的工作。目眩可发生于体位由卧位变为立位时，缓慢起床可避免。此外，目眩在饮酒、长时间站立、运动或天气较热时也可出现，故在上述情况下应慎用本品。
发生率为50%的不良反应依次为眩晕（10.3%），头痛（7.8%）、嗜睡（7.8%）、精神差（6.9%）、心悸（5.3%）、恶心（4.9%）。不良反应多发生在服药初期，可以耐受；其他不良反应发生率为1%-4%的如下：呕吐，腹泻、便秘、水肿、体位性低血压，晕厥、头晕、抑郁、易激动、皮疹、瘙痒、尿频、视物模糊、巩膜充血、鼻塞、鼻出血。发生率低于1％的不良反应有：腹部不适、腹痛、肝功能异常、胰腺炎、心动过速、感觉异常，幻觉、脱发、扁平苔藓、大小便失禁、阳瘘、阴茎持续勃起。其他偶见不良反应：耳呜、发热、出汗，关节炎和抗核抗体阳性。
剂量必须按个体化原则，以降低血压反应为准。
与其他抗高血压药合用时，降压作用加强,较易产生低血压，而水钠潴留可能减轻。合用时应调节剂量以求每一种药物的最小有效剂量。为避免这些副作用的产生可将盐酸哌唑嗪减为1-2mg，每日3次。
首次给药及以后加大剂量时，均建议在卧床时给药，不做快速起立动作，以免发生体位性低血压反应。
肾功能不全时应减小剂量，起始剂量1mg，每日2次为宜。肝病患者也相应减小剂量。
在治疗心力衰竭时可以出现耐药性，早期是由于降压后反射性交感兴奋，后期是由于水钠潴留。前者可暂停给药或增加剂量，后者则宜暂停给药，改用其他血管扩张药。
与钙拮抗药同用，降压作用加强，剂量须适当调整。与其他降压药或利尿药同用，也须同样注意。
与噻嗪类利尿药或β阻滞药合用，使降压作用加强而水钠潴留可能减轻，合用时应调节剂量以求每一种药物的最小有效剂量。
与非甾体类抗炎镇痛药同用，尤其与吲哚美辛同用，可使本品的降压作用减弱。
与拟交感类药物同用，本品的降压作用减弱。
致癌、致突变及生殖毒性
大鼠使用人体最高推荐剂量（每日20mg）225倍的盐酸哌唑嗪18个月，未发现致癌作用，在基因毒理学研究中，亦未发现盐酸哌唑嗪有致基因突变的作用。大鼠给以人体最高推荐剂量的225倍（75mg/kg）盐酸哌唑嗪，生殖能力下降；而以人体最大推荐剂量的75倍（25mg/kg）给药，对生殖没有影响。
犬与大鼠以每日25mg/kg的剂量给药，为期一年，睾丸出现萎缩及坏死；而以每日10mg/g（人体最高推荐剂量的30倍）给药，未发现上述变化。105例长期服用盐酸哌唑嗪的患者监测17-酮类固醇的分泌，未发现有异常变化；27例服药长达51个月的患者亦未发现药物引起精子形态学改变。对妊娠大鼠、兔及猴子分别以人体最高推荐剂量的225倍或12倍给药时，未发现胎儿出现外观、内脏及骨骼异常。