本品的不良反应包括：静注时局部有灼烧感与瘙痒感。临床试验中对病人采用口服或注射不同的给药途径时，有导致头痛（有时是锐痛）的事件报道，但在许多病例中究竟与使用本品治疗有何关系至今仍然不明，可能与其用法有关。
中枢神经系统：偶见头昏眼花、嗜睡、失眠、眩晕。偶可致可逆性精神混乱、兴奋、抑郁、幻觉，主要在重症老年病人中出现。偶见眼睛适应性调节变化导致的视觉混乱的报道。
心血管：与其它H2-阻滞剂一样，偶有心律失常，例如心动过速、心动过缓、心搏停止、心室阻滞及心室早博。
胃肠道：便秘、腹泻、恶心/呕吐、腹部不适/疼痛，偶有胰腺炎的报道。
肝脏：在标准志愿受试者中，12人（静注100mg，每天4次，连用7天）中有6人、24人（静注50mg，每天4次，连用5天）中有4人，其丙氨酸氨基转移酶比用药前至少升高了一倍。偶有报道会导致肝细胞性、胆汁郁积性或混合型肝炎（伴有黄疸或无黄疸），有上述症状应立即停用雷尼替丁。这些不良反应通常是可逆的，但偶有致死的情况发生。罕有导致肝衰竭的报道。
肌肉骨骼：偶见关节痛与肌痛。
血液：少数病人血液中各成分数量会发生变化（白细胞减少症、粒细胞减少、血小板减少），这些变化通常可逆。偶有粒细胞缺乏症、全血细胞减少症（有时候伴有骨髓发育不全）、再生障碍性贫血症的病例。极罕有后天免疫溶血性贫血症的报道。
内分泌：动物和人的对照性研究显示，本品不会刺激任何垂体激素，也无抗雄性激素作用。高胃酸分泌病人使用时不会出现象西米替丁导致的男子乳房女性化与阳痿的情况，只是偶有使用本品的男性患者出现乳房女性化、阳痿与性欲降低的状况，一般病人不会发生。
皮肤：皮疹，包括少发的多种红斑。
其它：偶有超敏反应（例如：支气管痉挛、发烧、皮疹，嗜曙红血球增多）、过敏反应、血管神经水肿和血清肌酐的少量增加。偶有秃头症与脉管炎。雷尼替丁可掩盖胃癌症状，胃溃疡出血患者用药前应确诊为良性溃疡后方可使用。
本品主要由肾排泄，有肾功能损害者须调整剂量。本品主要在肝脏中代谢，肝功能不全者应谨慎观察使用。
出血停止后可改用口服制剂维持治疗。
偶有快速静注致心动过缓的报道，此情况通常见于有心律失常倾向因素者。对此类患者给药速度不能超过推荐用法。
偶有报道本品会加重急性卟啉症患者的病情，患过该症者应避免使用。
实验室检查，偶有SGOT、SGPT和血清肌酐轻度升高。
与普鲁卡因胺并用，可使普鲁卡因胺的消除率降低。
有报道与细胞色素P-450有微弱的结合作用，但推荐剂量并不会抑制肝脏中细胞色素P-450与药酶的作用。然而有独立的药物相互作用报道指出，本品通过某些作用不明的机制可能会影响一些药物的生物利用度。
虽有报道与华法林合用会降低或增加凝血酶原时间，然而人体药动学研究表明，即使雷尼替丁的剂量达到每日400mg，也无相互作用发生，雷尼替丁对华法林的清除率与凝血酶原时间均无影响。雷尼替丁的给药剂量超过每日400mg时是否会与华法林发生药物相互作用则没有作过研究。
在三唑仑与雷尼替丁的药物相互作用研究中，同时口服雷尼替丁时三唑仑的血浆浓度要高于三唑仑单独给药。试验对象为18~60岁的患者，同时口服雷尼替丁片剂75mg和150mg，与单用三唑仑相比，三唑仑的平均浓度-时间曲线面积（AUC）分别高出10%和28%。在60岁以上年龄组中，给予雷尼替丁片剂75mg和150mg，其平均AUC则高出约30%。三唑仑以及主要代谢产物α-羟基三唑仑的药动学指标及其消除均无改变。雷尼替丁减少胃酸分泌可能导致三唑仑的生物利用度增加，二者之间这种药物相互作用的临床意义不明。
生殖毒性
在一项显性致死实验中，雄性大鼠一次经口给予雷尼替丁lOOOmg/kg，给药后的9周内动物交配（每周二次）未受影响。
遗传毒性
在标准的细菌诱变实验（沙门氏菌、大肠杆菌）中，雷尼替丁在推荐的最大试验浓度下未表现出诱变作用。
大鼠和家兔经口给予雷尼替丁（剂量达人口服用药剂量的160倍），对动物的生育力或胎仔未见明显影响。在目前尚无有关妊娠妇女的充分和严格控制的研究。鉴于动物生殖毒性试验不能完全预测人体的反应，只有在确实必要时，本品才可用于妊娠妇女。盐酸雷尼替丁可以从人乳汁中分泌，授乳妇女应慎用本品。
致癌性
大鼠和小鼠终生经口给予雷尼替丁（剂量达2000mg/kg/天），未见致瘤或致癌作用。