活性成份:唑来膦酸
辅料:枸橼酸钠、甘露醇、注射用水用于治疗绝经期妇女的骨质疏松症。
用于治疗Paget’s病(变形性骨炎)。对于骨质疏松症的治疗,推荐剂量为一次静脉滴注5mg密固达,每年一次。
目前尚无足够证据支持可连续用药3年以上。
对于Paget's病的治疗,推荐剂量为一次静脉滴注5mg密固达。
本品通过输液管以恒定速度滴注。滴注时间不得少于15分钟(参见注意事项)。
本品给药前患者必须进行适当的补水,特别是同时接受利尿剂治疗的患者。
对于骨质疏松症女性患者,若饮食摄入量不足,有必要适当补充钙剂和维生素D。
此外,对于Paget's病患者,强烈建议在接受本品治疗后10天内确保补充维生素D 和足量的钙剂,保证每次至少补充元素钙500mg和维生素D,每日两次(参见注意事项)。目前尚无关于再治疗(1年后)安全性和有效性的数据。
特殊人群用药参见注意事项及药代动力学。绝经后骨质疏松和Paget's病
HORIZON-PFT是一个III期、随机、双盲s、安慰剂对照、多中心研究,共有7736位65-89岁的妇女参加(参见药理毒理)。研究中发现,与安慰剂相比,严重不良事件的总发生率无显著差异,大多数不良事件均为轻到中度。本品的使用方法是一年一次,连续使用三年,总共三次用药。
与静脉使用二膦酸盐一样,本品最常见的用药后症状包括:发烧(18.1%)、肌痛(9.4%)、流感样症状(7.8%)、关节痛(6.8%)、头痛(6.5%),绝大多数出现于用药后3天内。这些症状绝大多数为轻到中度,并在出现不良事件后3天内缓解。之后再使用本品时,这些症状的发生率显著下降。
如果使用本品后短时间内给予对乙酰氨基酚或布洛芬,那么使用本品后3天内出现的用药后症状发生率大约可以降低50%。
表1中显示了怀疑与使用本品有关(研究者评估)的非常常见(≥1/10)、常见(≥1/100并<1/10)、不常见(≥1/1000并<1/100)、罕见(≥1/10,000并<1/1,000)药物不良反应。
对绝经后骨质疏松妇女进行的一个为期3年的试验(Horizon PFT)中,房颤的总发生率较低,本品治疗组中为2.5%(3862位患者中的96位),安慰剂治疗组中为1.9%(3852位患者中的75位)。本试验中观察到的发生率增加并未出现于其它唑来膦酸临床试验。
该类别药物的不良反应:
肾功能障碍:
静脉给予双膦酸盐(含唑来膦酸),会导致肾功能损害(血清清除率增加)或罕见情况下出现急性肾衰。已有患者接受唑来膦酸治疗后可出现肾功能损害,特别是有先前肾损害或存在其他危险因素的患者(例如:接受化疗的肿瘤病人,同时使用对肾功能有害的药物,严重脱水等)尤为严重,多数患者的治疗剂量为每3-4周4mg,但是也有患者在单次给药后出现。
在HORIZON-PFT 试验中,治疗3年后,对于肌酐清除率改变(每年给药前测量)以及肾损伤和肾衰竭的发生率,密固达组和安慰剂组之间具有可比性。密固达组与安慰剂组血浆肌酐水平在给药后10天内一过性升高分别为1.8%和0.8%。
实验室研究结果:
在HORIZON-PFT 试验中,密固达组约0.2%患者出现给药后血钙水平降低(低于1,87 mmol/L)。临床未观察到血钙降低的症状。
在Paget's病研究中,约有1%的患者会出现低血钙症状。
局部反应:
在HORIZON-PFT试验中,0.7%的患者在给予唑来膦酸时,在注射部位会出现例如红肿和/或痛的局部反应。
颌骨坏死:
有关骨坏死(主要是颌)最早的报道出现在癌症患者接受双膦酸药物包括唑来膦酸的治疗中(不常见)。一些患者有包括骨髓炎在内的局部感染,大多数报告为肿瘤患者在拔牙或牙科手术后。多种危险因素都可导致颌骨坏死,包括癌症诊断及治疗(化疗,放疗,皮质类固醇),以及并存的其他病理状态/疾病,例如贫血、凝血功能障碍、感染、牙科疾病。虽然并无直接的因果关系,但在骨坏死的恢复期中要慎行牙科手术(见“注意事项”)。
在HORIZON-PFT试验中,共7736名患者入组,有3例出现颌骨坏死,密固达治疗组1例,安慰剂组2例。该3例患者均已治愈。对唑来膦酸或其他双膦酸盐或药品成份中任何一种辅料过敏者禁用。
低钙血症患者(参见注意事项)。
妊娠和哺乳期妇女(参见孕妇及哺乳期妇女用药)。概况
本品给药至少15分钟以上。
由于缺乏充分临床使用数据,不推荐严重肾功能不全患者使用(肌酐清除率小于35mL/min)。在给予本品前,应对患者的血清肌酐水平进行评估。
给药前必须对患者进行适当的补水,对于老年患者和接受利尿剂治疗的患者尤为重要。
在给予本品治疗前,患有低钙血症的患者需服用足量的钙和维生素D(参见禁忌)。对于其他矿物质代谢异常也应给予有效治疗(例如,副甲状腺贮备降低;肠内钙吸收不良)。医生应当对该类病人进行临床检测。
肾衰
肾衰患者(肌酐清除率< 35 mL/min)中不建议使用本品,以保证在非试验环境下肾衰竭患者在安全范围内用药。患者在给药前应测量血清肌酐。
肝功能不全患者
无需调整剂量(参见药代动力学)。
补充钙和维生素D
对于日常钙剂以及维生素D摄入不足的骨质疏松女性,进行适量补充非常重要。
骨转换率升高是变形性骨炎的主要特征。由于唑来膦酸快速对骨转换起效,因此在本品给药后可能会发生短暂的,有时是有症状的低血钙,通常在给药后最初10天内最明显(参见不良反应)。建议本品给药同时给予足够的维生素D补充剂。另外,强烈建议变形性骨炎患者接受本品治疗后至少10天内,接受足量的钙补充剂,保证每日两次至少500 mg元素钙。应告知患者低血钙症状,并对危险患者给予足够的临床监护。
骨骼肌疼痛
对使用双膦酸盐(含本品)的患者,严重及偶发的失能性骨骼、关节和/或肌肉疼痛罕有报道。
颌骨坏死
颌骨骨坏死主要出现在双膦酸盐治疗的肿瘤患者(含本品)。这些患者中许多人也同时接受了化疗和皮质激素治疗。大多数患者出现颌骨骨坏死显示与牙科的一些手术有关,比如拔牙。很多患者有局部感染的症状,包括骨髓炎。对伴有危险因素(如肿瘤、化疗、放疗、皮质激素治疗、口腔卫生状况差)的患者使用双膦酸盐进行治疗前,应考虑进行口腔检查并采取适当的预防措施。在治疗中,这些患者应尽量避免进行牙科手术。在用双膦酸盐治疗时发现有颌骨骨坏死病人,牙科手术可能会加剧该病。如果患者需要进行牙科手术,目前尚无数据表明中止双膦酸盐治疗会减少颌骨骨坏死的风险。临床医生应对每个病人基于各自的利益/风险评估进行临床判断。
本品与用于肿瘤患者的泽泰?(唑来膦酸)具有相同的活性成份,如果患者已使用了泽泰?,请勿使用本品。
目前尚无数据显示本品会影响驾驶和操作设备的能力。目前没有进行明确的唑来膦酸与其他药物相互作用的研究。唑来膦酸不是被系统性代谢的,体外试验显示不影响人体细胞色素P450酶系(参见药代动力学)。唑来膦酸血浆蛋白结合率不高(大约43-55%),因此不会与高血浆蛋白结合率的药物发生竞争性相互作用。
唑来膦酸经肾脏排泄。故与明显影响肾功能的药物合用时应特别注意。遗传毒性
试验中没有发现唑来膦酸具有致突变性。
生殖毒性
采用皮下给药方式,对两种动物进行致畸研究。当给药剂量≥ 0.2 mg/kg时唑来膦酸对大鼠产生致畸作用,主要表现为外表、内脏和骨骼的畸形。给予低剂量唑来膦酸(0.01 mg/kg体重)的大鼠会出现难产。虽然给药剂量达到0.1 mg/kg时,家兔由于血钙水平降低会产生明显的母体毒性,但未见致畸作用和对胚胎或胎仔有影响。
致癌性
致癌试验未发现唑来膦酸具有潜在的致癌性。