氯膦酸二钠注射液

药品名称：

通用名称：氯膦酸二钠注射液
英文名称：Disodium Clodronate Injection
商品名称：固令

成份：

氯膦酸二钠

主要成份及其化学名称为：氯膦酸二钠四水合物

辅料：氢氧化钠、注射用水

适应症：

氯膦酸二钠注射液适用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症。

用法用量：

静脉输注仅适用于短期治疗。

氯膦酸盐主要经肾脏清除，因此，在氯膦酸盐治疗过程中一定要维持足够的水份摄入。

必须保证足够的水量摄入，并应在治疗前和治疗期间监测肾功能和血清钙浓度。

输注氯膦酸盐后，不同患者维持临床可接受的血清钙浓度的时间长短有显著差异。必要时可重复输注以控制血清钙水平，或者，选择口服氯膦酸盐治疗。

肾功能正常的成年患者

氯膦酸盐静脉输注时，每日剂量为300mg(1支5ml安瓿)，用500ml的盐水(氯化钠9mg/ml)或500ml的5%葡萄糖(50mg/ml)溶液稀释。配制好的溶液的输注时间应至少2小时，连续输注几天直至到正常血钙水平，通常在5天内即可实现。正常情况下，这种连续治疗不应超过7天。或者1500mg(5支5ml安瓿)的剂量，用500ml的盐水(氯化钠9mg/ml)或500ml的5%葡萄糖(50mg/ml)溶液稀释，单次输注4小时。
肾衰患者

建议按照下述方法减少氯膦酸盐输注剂量：

建议透析前输入300mg氯膦酸盐，在未透析时剂量减低50%，并限制治疗时间至5日。应注意腹膜透析去除循环中的氯膦酸盐的效果较差。

不良反应：

最常见报告的药物反应为腹泻，该反应通常是轻度的，且多发生于大剂量时。

在可手术治疗的原发性乳腺癌患者中进行的预防骨转移的随机、安慰剂对照的临床试验中，对1079名患者进行了安全性评价，与安慰剂对照组相比，氯膦酸盐组(每日用药剂量1600mg，共2年)发生的不良事件中，仅非重度腹泻明显更常见。在一个由5592位年龄均在75岁以上的患者参加的随机、安慰剂对照研究中，患者每日用药800mg，共用药3年，用来防止由骨质疏松造成的骨折。与安慰剂对照组相比，仅腹泻，恶心和呕吐有所增加。

在有转移的患者中，可能也与肝脏和骨疾病有关。
通常为轻度

上市后经验

呼吸系统、胸和纵隔异常:

阿司匹林过敏哮喘患者发生呼吸功能损害。过敏反应表现为呼吸系统症状。

肾脏和泌尿系统异常:

肾功能损害(血清肌酐升高和蛋白尿)；重度肾脏损伤，尤其是静脉快速输注高剂量氯膦酸盐后发生(剂量参见(用法用量))。
已有个别的肾衰病例，以及罕见的致死后果的报告，特别是NSAIDs伴随使用时出现，其中最常用的为双氯芬酸。

肌肉骨骼与结缔组织异常

已有单个的颌骨坏死病例报告，主要发生在过去曾用氨基-二膦酸盐，如唑来膦酸盐和帕米膦酸盐进行治疗的患者中(又见(注意事项))。在使用氯磷酸二钠的患者中曾有严重的骨髓、关节和/或肌肉疼痛的报告，但这样的报告极少出现，并且在安慰剂随即对照研究中，使用安慰剂和氯磷酸二钠的患者之间无明显差异。使用氯磷酸二钠之后，数日至数月之间出现的症状均有不同。
使用了最适宜的MedDRA术语对某一个反应及其症状和相关情况进行描述。(不良反应)中的ADR术语陈述以MedDRA8.1版为基础。

禁忌：

禁用于对本品活性成份或任一辅料过敏的患者。不得与其它二膦酸盐同时使用。

警告：

对老年患者没有特殊的剂量建议。临床试验已包括了65岁以上的患者，此年龄组未报告有特别的不良反应。

注意事项：

在氯膦酸盐治疗期间，必须保持足量的液体摄入。静脉内输注氯膦酸盐，及高钙血症患者或肾衰患者采用氯膦酸盐治疗时，这一点尤其重要。
肾功能衰竭患者应用氯膦酸盐时需谨慎(参见(用法用量)中的剂量调整)。
氯膦酸盐静脉给药剂量明显高于推荐剂量时可能会引起重度的肾功能损害，尤其当输注速度太快时。
在接受静脉或口服二膦酸盐治疗方案的癌症患者中，已有颌骨坏死报告，通常与拔牙和/或局部感染(包括骨髓炎)有关。这些患者中很多还接受化疗和皮质类固醇治疗。
在伴有危险因素(如癌症，化疗、放疗、皮质类固醇治疗，牙齿卫生状况较差)的患者中使用二膦酸盐治疗前应考虑预防性牙科学，在这些患者中进行二膦酸治疗时应该避免有创性牙科操作。
对于二膦酸盐治疗过程中出现了颌骨坏死的患者，牙科手术会使其进一步恶化。对于需要进行牙科操作的患者，尚无资料可以建议是否停用二膦酸盐治疗可以降低颌骨坏死的风险。
医生应该根据每位患者的利益/风险评估进行临床判断，指导每位患者的用药计划。
氯膦酸二钠注射液与其它药物或注射液混合使用的相容性尚未研究。因此，该浓缩液只能遵照如下建议进行稀释和给药：
在静脉给药时，将5ml安瓿的内容物稀释到500ml盐水(氯化钠9mg/ml)或500ml5%葡萄糖溶液(50mg/ml)中使用。

药物相互作用：

禁止与其他二膦酸盐同时使用。
氯膦酸二钠与非甾体类抗炎止痛剂(NSAIDs)合用。最常见的是双氯芬酸，有引起肾功能不全的报告。
由于发生低钙血症的风险增加，氯膦酸盐与氨基糖苷类抗生素同时使用时应特别谨慎。
曾有报告，氯膦酸盐与磷酸雌莫司汀同时使用时，碳烯酸雌莫司汀的血清浓度最高增加80%。
氯膦酸盐与二价阳离子可形成难溶复合物。因此，氯膦酸盐不应与含有二价阳离子的溶液(如Riger＇s溶液)一起静脉使用。

毒理研究：

急性毒性

单剂量研究中，静脉给药后，小鼠和大鼠的LD50小鼠和大鼠的急性毒性的临床征象包括运动活动减少、惊厥、意识丧失及呼吸困难。在小型猪，240mg/kg静脉给药剂量在两次或三次输注后可产生毒性。

全身耐受性

进行了大鼠和小型猪为期2周至12个月不等的多剂量毒理学研究。这些研究中有几例死亡报告。大鼠静脉给药的致死剂量为每天140及160mg/kg用药1-7天。小型猪每天静脉给予80mg/kg7-13天后引起死亡前呕吐和衰弱。
毒性研究发现，氯膦酸盐会影响下述器官(括号内是观察到的变化)：骨骼(与氯膦酸盐药理作用有关的硬化)、胃肠道(刺激)、血液(淋巴细胞减少、对止血的影响)、肾脏(肾小管扩张、蛋白尿)、及肝脏(血清转氨酶水平升高)。

生殖毒性

动物研究中，氯膦酸盐没有损伤胎儿，但高剂量可使雄性动物的生育力降低。对新生大鼠皮下注射氯膦酸盐一个月后，发现了类似于骨硬化病的骨骼改变，该改变与氯膦酸盐的药理作用有关。

潜在的遗传毒性和致癌性

氯膦酸盐未表现出潜在的遗传毒性。对大鼠和小鼠的研究中没有观察到致癌作用。

生产企业：

德国JenaHexal Pharma GmbH

药物分类：

其他肿瘤用药及支持疗法