本品严禁静脉推注。临用前,以灭菌注射用水充分溶解后,稀释于不含钙离子的0.9%生理盐水或5%葡萄糖输液中静脉缓慢滴注。通常情况下,90mg剂量应稀释于500ml0.9%生理盐水或5%葡萄糖输液中,静脉缓慢滴注4小时以上,最大浓度不得超过90mg/500ml。滴速不得大于30mg/小时。为减少注射部位局部反应,注射针头应小心插入相对较粗的静脉中。
治疗骨转移性骨痛:推荐剂量一般每次用药30-90mg,通常4周滴注一次。对3周接受一次化疗的骨转移病人,本品也可按90mg剂量每3周给药一次。应遵医嘱调整每次用量和用药次数。
治疗恶性肿瘤引起的高钙血症:治疗前和治疗期间,推荐用生理盐水对病人进行水化。应严格按照病人治疗前的血清钙水平确定每个疗程总剂量,在医生指导下使用。
一般推荐剂量:
*本用量指导原则是根据未校正的血清钙值制定的,对于在水化的病人,准确的标准宜按照血清蛋白或白蛋白校正的钙值(离子钙)来确定。
*这一剂量的使用经验有限。
本品总剂量既可单次滴注也可在2-4日内分次滴注。每疗程最大剂量为90mg。一般情况下,本品给药后24-48小时可观察到血清钙水平明显下降,通常3-7天内达到正常水平。若此期间未达到正常血钙水平,可增加给药剂量。各病例疗效持续时间有所不同,只要高钙血症复发即可重复治疗。目前为止,临床经验提示,如果增加本品的用药频率,其疗效可能会相应降低。
肾损害
严重肾功能损害病人(肌酐清除率<30ml/分钟)不建议使用本品,除非出现危及生命的恶性肿瘤诱发的高钙血症,当医生全面评估利益风险后方可使用。
与其他双膦酸盐一致,推荐监测肾功能,如,每剂给药前监测血清肌酐。若在治疗中出现肾功畿恶化,应停药直至肌酐水平回至基线值的10%以内。在临床试验中,肾功能恶化定义如下:若肌酐水平基线正常,上升0.5mg/dl;基线值异常,上升1.0ml/dl。轻度(肌酐清除率61-90ml/分钟)或中度(肌酐清除率30-60ml/分钟)肾功能不全患者不需调整剂量,只要输注速度不超过90mg/4小时(约20-22mg/小时)。
肝损害
药代动力学研究表明轻度或中度肝损害患者无需调整本品的给药剂量。(参见特殊人群药代动力学)以下不良反应主要来自国外临床研究数据
本品的不良反应多为轻度和一过性的。最常见不良反应是无症状性低钙血症和发热(体温升高1-2℃),通常发生在滴注后最初48小时内。发热一般不需处理而自行消退。
频度的定义:非常常见:≥1/10;常见:≥1/100到<1/10;不常见:≥1/1000到<1/100;少见:≥1/10000到<1/1000;非常少见:<1/10000。
全身症状
非常常见:发热和类流感症状 (接近9%),有时合并全身不适、寒战、疲劳及面部发红。
常见:注射部位的反应:疼痛、红、肿、硬结、静脉炎、血栓性静脉炎。
肌肉骨骼系统
常见:暂时性骨痛、关节痛、肌痛、全身痛。
不常见:肌痉挛。
胃肠道
常见:恶心、呕吐、厌食、腹痛、腹泻、便秘、胃炎。
不常见:消化不良。
中枢神经系统
常见:有症状的低钙血症 (周围神经感觉异常、抽搐)、头痛、失眠、嗜睡。
不常见:癫痫发作、易激惹、头晕、昏睡。
非常少见:意识障碍、幻觉。
血液系统
常见:贫血、血小板减少症、淋巴细胞减少。
非常少见:白细胞减少。
免疫系统
不常见:变态反应包括过敏反应,支气管痉挛/呼吸困难,血管神经性水肿
非常少见:过敏性休克
心血管系统
常见:高血压。
不常见:低血压。
非常少见:左心室衰竭 (呼吸困难、肺水肿)、摄入液量过多所致充血性心力衰竭(水肿)。
肾脏系统
不常见:急性肾功能衰竭。
少见:局灶性节段性肾小球硬化症包括塌陷变异、盘式综合征。
非常少见:原有肾脏疾病进一步加重、血尿。
皮肤
常见:皮疹。
不常见:瘙痒。
传染病和感染
非常少见:单纯疱疹和带状疱疹复发。
生化改变
非常常见:低钙血症、低磷血症。
常见:低钾血症、低镁血症、血清肌酐升高。
不常见:肝功能检查异常、血清尿素升高。
非常少见:高钾血症、高钠血症。
特殊感觉系统:
常见:结膜炎。
不常见:葡萄膜炎 (虹膜炎、虹膜睫状体炎)。
非常少见:巩膜炎、巩膜外层炎、黄视症。
上述一些不良反应可能与原发病有关。
上市后:接受包括双膦酸盐在内治疗的癌症患者曾有报道出现下颌骨坏死,但很多这类患者亦同时接受化疗和皮质激素治疗。此类病例大部分伴有牙科操作,如拔牙术。很多病例既往亦有包括骨髓炎在内的局部感染症状。
下颌骨坏死伴有多重危险因素,如癌症、接受化疗或皮质激素,合并症(如贫血、凝血功能障碍、感染、既往牙科疾病),在接受双膦酸盐治疗前应考虑进行牙科检查。
接受治疗的患者应尽可能避免损伤性牙科操作。对于正在接受双膦酸盐治疗且已出现下颌骨坏死的患者,牙科手术可加重病情。对于需要接受牙科操作的患者,目前尚无资料支持停止双膦酸盐治疗可降低下颌骨坏死的风险。临床医生应根据患者个体利益风险评估进行处理。
在服用双膦酸盐期间,出现严重的偶发性的骨及关节和/或肌肉痛国外已有报道,然而这种报道是罕见的,这类药物包括帕米膦酸二钠。从服用药物开始,症状出现的时间从1天到几个月不等,多数病人停药后,症状得到缓解,当再次服用该药或其他的双膦酸盐药物时症状会再次出现。本品禁用于:
本品不应静脉推注,而应在稀释后缓慢静脉滴注 (见【用法用量】)。本品不应与其它双膦酸盐同时给药,因为其联合效应尚未研究。给予本品前,必须确保有足够的补液量。这对正在服用利尿药治疗的病人特别重要。本品治疗开始后,应监测病人血清电解质、血钙和磷水平。甲状腺术后病人因引起相应的甲状旁腺机能减退,可能对低钙血症非常敏感。
钙剂和维生素D补充无高钙血症情况下,溶骨性骨转移或多发性骨髓癌患者,若存在钙或维生素D缺乏的风险,以及Paget's病患者应口服钙剂和维生素D,以避免低钙血症。
本品主要经肾排泄 (见【药代动力学】),因此肾功能不全患者发生肾脏不良反应的风险相应增大。因为在长期应用本品的多发性骨髓瘤病人中发现了肾功能损害 (包括肾功能衰竭),所以对长期频繁接受本品滴注的病人,尤其是那些同时合并肾脏疾病或对肾功能损害敏感性增加者 (如多发性骨髓瘤和/或肿瘤引起的高钙血症病人) 应定期评价其有关肾功能的实验室和临床资料。但是,由于原发病进展和/或同时发生合并症,因此尚不能证明上述情况与使用本品有关。
由于尚无严重肝功损害患者使用本品的临床试验资料,目前无法对此类患者进行推荐。对心脏病病人,尤其是老年病人,额外的盐水过量负荷可使其发生心力衰竭(左室衰竭或充血性心力衰竭)。发热(类流感症状)可能亦增加这种损害。
对贫血、白细胞减少或血小板减少的病人应进行常规血液监测。因缺乏临床经验,本品不适用于儿童。
对驾驶及操作机器能力的影响:应预先通知病人滴注本品后有极少数人会发生嗜睡和/或头晕。出现上述症状的病人,由于其警觉性降低,他们不应驾驶、操作有潜在危险的机器或从事其它冒险活动。本品与其它常用抗癌药物 (如三苯氧胺、苯丙氨酸氨芥) 合用时未发生相互作用。
本品与降钙素联合应用治疗严重高钙血症病人时,可产生协同作用,导致血清钙降低更为迅速。其它相互作用尚未研究。
本品与其它潜在肾毒性药物合用时应予以注意。当本品与沙利度胺合用治疗多发性骨髓瘤时,发生肾功能恶化风险增加。
由于与二价阳离子形成复合物,因此帕米膦酸二钠不应加入含钙静脉注射溶液中。
因该药与骨结合,故本品干扰骨同位素扫描图像。
其它相互作用尚未研究。临床前安全性数据
本品对大鼠和兔子静脉推注的研究结果表明,给予剂量为0.6-8.3倍的人单次静脉输注的最高推荐剂量的帕米膦酸,可引起母体毒性,并对胚胎/胎儿有影响。由于在大鼠中帕米膦酸可通过胎盘屏障,且大鼠和兔子的试验均表明本品对母体和胚胎/胎儿有非致畸性显著影响,因此,妊娠期妇女不应使用本品。
双膦酸盐是聚集在骨基质上,然后从骨基质上逐渐释放需要几周至几年的时间,因此,双膦酸盐聚集在成人骨骼的程度,及释放到循环系统的量,直接与双膦酸盐使用周期和使用的总量有关。尽管在人体中对胎儿的风险性研究有限,然而在动物的实验结果表明双膦酸盐确实对胚胎有损害,并且动物的研究结果显示,双膦酸盐吸收入胎儿骨骼远大于吸收入母体骨骼,因此,如果妇女使用双膦酸盐治疗一个疗程怀孕,理论上推断对胎儿会有损害(例如,骨骼及其它异常)。其它的影响因素,比如停止服用双膦酸盐治疗到怀孕的时间,特殊的双膦酸盐的使用,以及使用途径(静脉与口服)等的风险性还没有确定。