用药后可能出现恶心和头晕反应。偶见呕吐、便秘、出汗、口干、头痛及眩晕等不良反应发生。在少数的病例中发现对心血管调节有影响(心悸、心动过速、体位性低血压或循环虚脱)。这些不良反应在精神处于紧张的患者中更易发生。在个别病例中可能再现胃肠不适(胃受压感、胃胀)及皮肤反应(瘙痒、皮疹、荨麻疹)。在极少数病例中，出现乏力，食欲改变，视力模糊和排尿异常(排尿困难及尿潴留)。在极少数病例中可出现不同的精神症状，其强度和性质因个体而异(取决于个体差异和用药持续时间)，不良反应包括情绪改变(通常为情绪高涨，偶为抑郁)、活动改变(通常为抑制，偶为增加)及认知和感觉改变(如感知和意志障碍)。
在极个别病例中，可能有变态反应(如：呼吸闲难、支气管痉挛、喘鸣、血管神经性水肿)和过敏反应发生。在极个别病例中发现哮喘症状加重，但这是否是由盐酸曲马多引起还尚未确定。在极个别病例中可能出现癫痫性痉挛。这种不良反应主要在大剂量使用盐酸曲马多后出现，或将盐酸曲马多与可降低痉挛阈值或其本身可诱发脑惊厥的药物同时使用后出现(如抗抑郁药、精神抑制药等)。在极个别病例中有可能出现血压升高及心动过缓。当本品所用剂量大大超过推荐剂量或合并应用其它中枢抑制药物时，则有可能发生呼吸抑制。长期使用本品有产生依赖性可能。与阿片类药物戒断症状相似的以下戒断症状都可能发生：激动、焦虑、神经质、失眠、运动机能亢进，震颤及胃肠部症状。在极个别的患者中发现肝药酶水平升高可能与治疗使用盐酸曲马多有暂时性的关联。生殖毒性：雄性和雌性大鼠分别经口给予曲马多50mg/kg和75mg/kd，动物的生育力未出现明显异常。妊娠小鼠、大鼠和家兔分别给予曲马多(剂量为人用最高剂量的3-15倍或更高)，动物出现毒性反应，同时也出现胚胎毒性和胎仔毒性，但在上述剂量下，未产生致畸作用。在妊娠动物无毒性反应的剂量下，未出现胚胎毒性。妊娠小鼠、大鼠和家兔多种给药途径给予曲马多(小鼠140mg/kg、大鼠80mg/kg、家兔300mg/kg)，均未见与药物相关的致畸作用。妊娠动物出现毒性反应时，动物胚胎和胎仔毒性主要表现为胎仔重量和骨酪骨化程度下降、肋骨数量增加，大鼠仔鼠出现短暂的发育延迟或行为学相关参数异常。仅有一项研究报道，给予家兔曲马多300mg/kg(此剂量下妊娠动物可出现严重的毒性反应)可导致胚胎和胎仔死亡。围产期试验中，雌性亲代大鼠经口给予曲马多50mg/kg或更高剂量时，其子代体重下降。80mg/kg(人用最大剂量的6-10倍)剂量下，子代幼鼠哺乳期初期的存活率下降。雌性亲代大鼠给予曲马多8、10、20、25和40mg/kg时，其子代无毒性反应出现，但在上述剂量下，亲代动物均出现毒性反应。只有在更高剂量时，子代动物才会出现毒性反应。此时亲代动物的毒性反应更加严重。
致癌性：小鼠致癌试验中观察到鼠类常见的肺癌和肝癌的发生率略微升高，有统计学意义，尤其是出现在老龄小鼠(连续约2年经口给予曲马多30mg/kg)，但此结果并不能提示曲马多对人体具有致癌危险性。大鼠致癌性试验中未出现上述结果。