核癌蛋白的表达活化

2015-09-30 12:48:50

癌蛋白定位于核内者有myc家族、fos、myb、erba、jub、sdi、rel、ets等、p53和rb亦属之。兹分述如下。

一、myc基因家族

myc癌基因首先从鸟髓细胞瘤病毒中发现，称为v- myc。这类鸟急性白血病毒（avian acute leukemia viruses）能引起多种肿瘤，包括髓细胞瘤（myelocytomatosis）内皮细胞肿瘤（endothelioma），以及鸡的肝癌和肾癌，组织培养中能转化胚胎成纤维细胞。这些病毒有共同的复制基因和一个不见于其他逆转病毒的基因，即myc来源于myelocytomatosis一词，已证明是由c-myc转导病毒基因中的。

已在myc的多基因家族，发出了6个不同位点。那就是c-myc、m－myc、l－myc、p－myc、r －myc和b－myc，在结构和功能上彼此都相关联。n－myc和l－myc同c-myc最为接近，都有三个外显子，两个内含子结构，有高度同源性，特别是在蛋白的c端。在mrna的5’和3’端有较大的差异，此可能是其组织特异性和发育阶段特异的区别所在。

几乎所有增殖的细胞不管是胚胎组织或成熟组织都有c-myc表达，可能有因组织而异的表达程度的不同。静止细胞表达较低，快速增殖细胞表达程度较高。虽然有几种myc都在胚胎肾细胞表达，但只有c-myc能表达于充分分化的肾细胞，同样，前b（pre-b）细胞有m –myc和c-myc表达，但成熟b细胞，只表达c-myc。l –myc则不见表达，这种表达差异，可表明它们在不同的发育阶段与不同旁路相联系。

myc是一种转录因子，有结合dna的能力，已证明myc在dna上的结合点为cacgtg序列。myc蛋白的c端含亮氨酸拉链（zipper）。这一结构（leucine zipper）存在于多种dna结合蛋白如fos,jun等，这是一种a-helix结构，约20－30aa长，每节七个aa部位就有一个亮氨酸残基，亮氨酸的扣链使myc蛋白获得结合dna的能力。近来还发现了一种 basic helix-loop-helix leucnie zipper蛋白，称为 max ，能特异地同myc蛋白结合，成为myc－max复合体，结合于dna的cacgtg区。

问题还不只这样简单，最近又出现了另一同max 结合的蛋白，称为mad，有拮抗myc蛋白的转录活性作用。

myc，max，mad可相互配合成为异质双体，或者身组合成为同质双体，总的结果是调节 myc的活化作用。实验结果表明，max的同质双体或同mad组成的异质双体，都显示转录抑制作用，max 与myc组成异质双体，则显示转录活化作用，而它们的dna点都是cacgtg，这一复杂的关于myc蛋白活化的分子生态调节网络，见图36－1。

图中ckⅱ为casein kinaseⅱ对max-max转录抑制有阻断作用，因可使max磷酸化而阻止max-max同dna结合，但对max的异质双体无作用。myc 的活性，依赖于myc max的大量存在，而与mad对max 又有竞争性，这就使我们不得不以分子生态学的观点来分析myc 蛋白的转录作用问题。

1．c- myc 的功能增加c- myc 的表达不只是同细胞增殖相关联。有些弱诱导因子或非细胞增殖诱导因子，也能向上调节c- myc 的表达，静止细胞以pdgf处理，可进入细胞周期，但c- myc rna无明显增加。这可能提示，过渡性c- myc 表达升高，不一定同细胞周期的进入有联系。c- myc 表达增加，是细胞完全进入周期的必须条件，但非足够条件。这一论断，也用反义rna的方法得到了证明。

    c- myc 的表达在任一水平都受到调控，包括基因转录水平、rna合成水平、蛋白翻译水平，它可能是一个很重要的调节基因，其无控制表达产物的堆积，导致细胞正常生长和分化的破坏，关于c-myc的癌性活化涉及到逆转病毒的转导、基因放大、插入突变和染色体易位。其中基因放大和染色体重排，同c- myc 表达的调节失控特别有关。myc 蛋白的过量产生，给细胞生理带来严重的影响。因可使细胞对多种生长因子的依赖性减少，可使某些型别细胞永生化（immortalization），并封闭分化作用的进行。c- myc 的转基因小鼠，在ig增强子的作用下，使b细胞的c- myc 表达失去控制所有转基因小鼠都发生了克隆性b细胞瘤，同时伴有其他遗传性改变。双癌基因（myc和ras）转染试验结果表明，双癌基因的转化的细胞类型，对单一基因的转染，都不足以引起转化反应。

    图36－1 myc,mad,max的相互作用

2．myc重排与burkitt淋巴瘤 burkitt淋巴瘤为b淋巴细胞瘤，既可为散发性（sporadic），又可为地方流行性（endemic）。ebv可能参与一定的病因作用。

c- myc 基因，位于染色体，8q24，在巴氏瘤中，同ig基因位点发生互易位（reciprocoltranslocation），且有多种易位。t（8:14）（q24:q32）t（8;22）（q24;q11）t（2;8）（p11;124）在病例中发生的频率，依次为80％，15％。在t（8;14）的易位涉及ig的h链，t（8;22）和t（2;8）分别涉及l链的k和λ。巴氏瘤细胞的染色体易位，同时发生c- myc 的调节改变，c- myc 的mrna和蛋白都有过量产生。

不同的染色体易位涉及到myc的第一外显子的不同断裂点，即exon l之中或外，exon2和exon3为编码区，保守不变。染色体8的断裂点可分为三种情况：一是断裂点在exon 1和第一内含子（intronl）中间，结果是斩了c- myc的头，二是断裂点在 c- myc5’端邻近区，三是断裂点离c- myc基因较远。第一和第二种情况又可为typea 和 typeb。typea断裂点在ig的class-switch区内，结果失去j区intron-enhancer 序列；typeb，ig enhancer序列保持完整。所有以上情况，都使调节区和转录调控受到影响。这些变化，对burkitt淋巴瘤的发生至为重要。染色体易位所致的c- myc失去调节，可能同逆转病毒启动子或增强子插入引起的c- myc活化结果是相似的。动物模型研究表明，c- myc置于固醇诱导性增强子（steroid inducible enhancer）的控制下，则还有固醇受体的细胞或乳腺发生肿瘤，如果c- myc 连接于ig增强子则常发展淋巴瘤。

在地方流行性巴氏瘤中，ebv引起增殖的淋巴细胞数增加。ebv感染的b淋巴细胞数进一步增加，则是疫抑制的结果。c- myc 易位变化可加强细胞的增殖作用。由于ebv对进行ig基因重排的per-b细胞显示特异的增殖效果，所以巴氏淋瘤的发生，是c- myc 和ebv等多因素联合作用结果。c- myc 的突变，可能是迟发事件，而非首发事件。在散发性巴氏瘤中，虽无ebv参予作用，但很可能是c- myc 基因和其他基因相互作用的结果。

在地方流行巴氏瘤中，ebv引起增殖的淋巴细胞数增加。ebv感染的b淋巴细胞数进一步增加，则是免疫抑制的结果。c- myc 易位变化可增强细胞的增殖作用。由于ebv对进行ig基因重排的perb细胞显示特异的增殖效果，所以巴氏淋巴瘤的发生，是c- myc 和ebv等多因素联合作用结果。c- myc 的突变，可能只是迟发事件，而非首发事件。在散发性巴氏瘤中，虽无ebv 参予作用，但很可能是c- myc 基因和其他基因相互作用的结果。

3．n – myc放大和神经母细胞瘤 70年代，在神经母细胞瘤（neuroblastoma）证明myc基因的存在和放大，并名之为n-myc，以后在小细胞肺癌（small cell lung cancer ，sclc）和视网膜母细胞瘤中，也有n-myc的过度表达，并未放大。虽然从未发现逆转病毒带有n-myc，但有证据表明属细胞癌基因，毫无疑义。

4．myb myb同myc比较，其表达主要限于造血组织的细胞，特别是早期t和b淋巴样细胞，以及髓样细胞和红样细胞。某些细胞非造血细胞系统的瘤细胞系，也见有myb的高度表达。

c- myb 表达发生于细胞周期的g1／s过度阶段。有的细胞型，在s也有过渡性高表达。这可能表明myb 在复制和染色质组织（chromationorganization）中起作用。

c- myb和v- myb 都是dna结合蛋白，前者为75kda，在氨基端的53个aa是同dna相结合的部位。c- myb 和v- myb 都是转录激活因子。其与dna的结合序列，保守于所有脊椎动物的细胞，而无脊椎动物细胞，则缺乏此保守性。这可能说明它们在不同种的细胞表现不同的功能。myb蛋白还含有负调节区。负调节区的缺失，可能就是v- myb表现癌性活性的原因所在。

5．c-erb细胞内的激素受体是细胞内调节蛋白的超家族成员，能结合小的常为脂溶性的配体，通过细胞膜进入细胞，同配体结合后，受体发生构形改变，从而促进受体配体复合物同dna中转录启动子附近的应答序列（dna response element ,dre）相结合。这一相互作用的结果，通过对rna多聚酶ⅱ（rna polymerase ⅱ）的影响而导致某一特异基因的活化或抑制，受体超家族包括固醇激素结合蛋白，甲状腺激素，维生素a酸（retinoec acid）等等。受体结构为大的配体结合区连接到有弹性绞链（hinge）的dna结合区。核送传信号（nuclear transport signal）存在于dna结合区的附近，受体的配体结合区和传导信号，使配体信号和靶其因应答信号连成一体而启动转录。

鸟红细胞白血病病毒（avian erythroleuikemia virus aev）证明含有v-erba和v-erbb两种病毒癌基因。此病毒诱发小鸡红白血病在试管转化红母细胞和成纤维细胞。erbb后来被证明是截断的egf，在erba不存在的条件下，也能转化细胞。

c-erba蛋白能特异地同两种形式的甲状腺激素相结合，即三碘化甲氨酸（tri-iodothyronine）和四碘化甲腺氨酸（tetri-iodothyronine）。另一方面，erba在c端发生突变与缺失时，则失去结合甲状腺激素能力。erba能出现于核中，并能同dna相结合。这一结合对激素无依赖性，这样就能阻止正常内源性受体调节相关基因对激素的应答。erba erbb＋病毒能转化类红细胞（erythroid cell），但这种转化细胞能自然分化，并只能非常严格的条件下增殖。erba ＋erbb＋转化的红母细胞，增殖很快，并封闭了终末分化。近来证明，只有erba表达足以引起细胞转化，erba并能同v-src,v-sea,v-sps,v-fms氨酸激酶，以及v-ha-ras合作而增强对类红细胞的转化的。合作的效果，同erba、erbb合作的效果一样，erba实际上发生了改变的细胞内激素受体。

二、转录因子

（一）fos

有多种生长分化诱导因子，都能在多种类型的细胞中诱导fos基因的表达。c-fos基因编码的癌蛋白组成核蛋白复合体，对基因调控序列有特异的结合作用。在大多数正常细胞，c-fos只有低水平表达。胚胎细胞和骨髓细胞的内源生长因子可引起c-fos较高的表达。c-fos同myc,jun合称为早期应答基因（early response genes），因它在分裂剂刺激后，能被诱导快速表达。c-fos在细胞周期早期和生长相关步骤起作用。

转录和后转录调控决定着c-fos表达的程度和时程。有几咱小的序列介导基因对特异刺激的转录应答。有的序列对c-fos的转录水平起调节作用。另外的序列则对跨膜信号起特异反应。属于后者，有血清应答序列（serum response element,sre），这是60bp区，位于c-fos基因转录起点的上游，对血清生长因子的刺激，起rna合成反应。sre中，实际只有20 bp一段，是必须的足够的生长反应序列。这一20 bp序列也称为双对称序列（dual symmetry element）。对细胞外的多信号刺激，起基因和亚基因协调表达反应。

（二）jun

同c-erba 一样，jun癌蛋白有转录调节功能。jun 蛋白同fos蛋白组成复合物共同对基因表达进行调节。jun源于日文ju-nana即“17”之意，因是鸟肉瘤病毒17株（asv-17）的c-onc，故以“17”jun名之。同酵母的转录活化蛋白gcn4的c端有高度同源性。就是在gcn4的c端区域，找到了特异dna结合部位。如果以jun同源序列取代 gcn4的c端则其作用完全同原来的gcn4无异。gcn4所识别的dna序列，同活化因子蛋白－1（activator protein-1 ap1）识别序列相关联，ap1约与 v-jun同时发现，是哺乳动物的转录右子，在细胞对佛波酯的反应中起作用。后来的研究表明，jun 蛋白和ap1蛋白，可能是等同的。对pkc的反应，c-jun／ap1表现两种形式，即立即转录反应和延缓转录反应。c -jun 与v-jun比较，v-jun的dna结合区有突变，同gag蛋白结合为杂交蛋白，比c-jun少了27aa，这些改变表明，v-jun蛋白可能是ap1的永久活化形式，在逆转病毒感染中，过度表达导致细胞无限制增殖。

（三）jun-fos核蛋白转录复合物

在研究前细胞到脂细胞（preadipocyte to adipocyte）的分化的过程中，发现了一个令人惊异的现象，抗fos蛋白的抗体能破坏jun蛋白与ap1结合点所组成的复合体（位于脂肪特异区的调节序列中）。问题是fos和jun两种蛋白如何同时结合于dna的应答序列。

fos与dna只有微弱亲和性，近来发现fos，jun两种蛋白可以结合成复合体，二者形成复合体的部位，也就是同gcn4dna结合区有同源性的部位。jun能形成同型二聚体，fos则不能。fos单独不能结合ap1dna序列，jun-fos则能结合之，并有高新和性。但亲和性低。jun-fos 存在时，被ap1结合点调节的辟动子的转录作用加强，但fos的功能有两重性，既是活化因子也是抑制因子，所，以同fos复合体结合，不一定总是有转录加强作用。

jun-fos的相互作用是复杂的，fos可能改变jun的dna结合作用。转录旁路中，也可能同其他蛋白发生作用。jun的表达可能自身调节，fos和jun两种蛋白都可受磷酸化作用而发生，所以两种相互作用的结果，可能使其同dna的结合，呈梯度的亲的性。

est -1和est-2两种蛋白，也是转录因子。p68同 c-fos和c-jun蛋白合作导致转录活化，但est –1和est –2转录因子明显同其他转录因子无关联。现在认为est ，fos ，jun癌蛋白活性，同细胞生长剌激的反应相关联。它们之间相互作用的复杂程度，决定于他们的分子生态条件的变化。

（四）核蛋白功能

一直认为胞浆癌蛋白的生化活性同转化活笥之间的相关原理，不能应用于对核癌蛋白活化作用的解释，事实表明，病毒和细胞的核癌蛋白，有很多功能相似性。首先，绝大多数核癌蛋白，都能原发功能永生化，能同其他癌蛋白，特别是ras合作而引起细胞转化，再者，某些核癌蛋白在生长停止的细胞中，能诱导dna合成。还有，很多癌蛋白能作用特殊靶基因的转录也还有一些核蛋白具有同转录因子的结构与功能相同性质。

有许多核蛋白彼此组成异型双体而显示其功能，这种复合物的形成，部分是由于其共同性或相似性的结合序列。dna结合活性对于涉及细胞周围调控的关键性dna序列的调节有重大意义。在已知的改变、转录因子在dna复制中的作用等。这些蛋白的结构和功能的变化，显然在癌的发展中，有重要的作用。

三、核内抑癌蛋白

虽然在下一章将专门讨论癌基因和抑制基因的相互作用。在这里先行讨论一下抑癌基因，并不一定会构成重复之嫌。抑癌基因是通过体细胞融合时技术发现的。hela细胞为人宫颈癌细胞系，在敏感小鼠可能成瘤。正常成纤维细胞注射于小鼠不能成瘤，两种细胞融俣（hybrid）注射于敏感小鼠亦不成瘤。似乎是hela细胞的成瘤性，受到了成纤维细胞胞某种因子的抑制。sv40病毒转化的人细胞同小鼠巨细胞融合，只要融合细胞保持有人染色体7，融合细胞仍显致癌性，否则不能。这说明病毒的转化能力所必需的遗传信息，受到屯染色体7的抑制。那就是说，病毒基因作用于细胞基因引起细胞的转化，而细胞也有另一种基因能抑制细胞的转化。于此，有两咱基因协同作用，一是诱瘤，一是抑瘤。通过细胞融俣技术可以鉴定基因的所在。有一种技术称为色体转移技术（monochromosome transfer）如将某一染色体转移至hela细胞。结果hela失去瘤性，则这一染色体即带有抑瘤基因，因hela的瘤性遭到抑制，抑制基因，也称隐性癌基因（recessive oncogene），隐性而不表达，可导致细胞的癌化。

已知有不少人肿瘤细胞抑癌基因的染色体定位。涉及最广泛者，有rb和p53两个抑癌基因，前者位于13q，后者位于17p。这里只就此二者，作一简述。

（一）视网膜母细胞瘤

视网膜母细胞（retinoblastoma,rb）是首先被证明由于生长抑制基因的缺失而发生的肿瘤，缺失点证明是在13q14带，这就是rb基因（抑癌基因）的所在。其表达产物有抑制细胞生长作用。名之为p105rb，存在于核内，为磷蛋白，能特异地与dna结合，未能证明其含有激酶区或其他活性点的存在。但含有leucine zipper 结构，如同在myc，jun，fos等癌蛋白中所见的一样。已经试管证明，c-myc和n-myc蛋白n端有同p105rb相结合的区域，但这一位于p105rb同myc蛋白相结合的区域在人rb肿瘤常是缺失的。可能通过myc和p105rb两种蛋白的结合，以调控细胞的增殖。

腺病毒的某些型别转化细胞作用，其e1a是一种癌基因，具有转化功能。e1a的转化能力决定于其是否能同细胞蛋白相结合。例如，ad12型的e1a蛋白同细胞蛋白105，107或300kda相结合。e1a癌基因有多种功能，包括细胞永生化同其他癌基因合作、调节病毒和细胞基因的转录等。每一宿主细胞靶蛋白，都代表一个细胞旁路的调节因子。在其形成复合物之后发挥调整作用，p105rb就是这种细胞靶蛋白之一。不只是ade1a能同p105rb组成复合物，其他dna肿瘤病毒辣，如sv40大t抗原，hpve7都有同样的作用。这些癌性蛋白，如有突变。则失去同p105rb组成复合物的能力。由于p105rb的缺失涉及rb肿瘤的形成e1a同p105rb结合，等于是取消了变化的结果，即e1a的瘤性决定于其阻止了p105rb的抑瘤,反过来，也可说，p105rb抑瘤性的丢失，是由于e1a这一条件的存在，从而也会发生肿瘤。

p105rb的抑瘤功能，还可能联系到细胞周围中磷酸的化过程的周期变化，例如大t抗原与p105rb结合复合。e1a癌基因有多种功能，包括细胞永生化，则其他癌基因作用、调节病毒和细胞基因的转录等。每一宿主细胞靶蛋白。都代表一个细胞旁路的调节因子，在其形成复合物之后发挥调整作用，p105rb就是这种细胞靶蛋白之一。不只是ade1a能同p105r组成复合物，其他dna肿瘤病毒，如sv40大于抗原，hpve7都同样的作用。这些癌性蛋白，如有突变，则失去同p105rb组成复合的能力。由于的p105rb缺失涉及rb肿瘤的形成，e1a同p105rb结合，等于是取消了后者作用，结果也时导致肿瘤的发生。从这里，人们不难理会到，这是一种分子生态条件变化的结果，即e1a的瘤性决定于其阻止了p105rb的抑瘤性，反过来，也可说，p105rb抑瘤性的丢失，是由于e1a这一条件的存在，从而也会发生肿瘤。

p105rb的抑瘤功能，还可能联系到细胞周期中磷酸化过程的周期变化，例如大t抗原与p105rb结合的复合物中，p105rb显示磷酸化不足（under phosphorylated），说明p105rb的磷酸化，有调节其同大t抗原结合能力的作用。在细胞周期中，p105rb的相对量，基本上处于稳定状态。但当细胞处于g0和g1期，p105rb为磷酸化不足形式。在g1／s交界处，主要在丝氨酸和苏氨酸残基处磷酸化。在s晚期，则磷酸化到最高程度，并维持到细胞分裂期。在细胞静止和分化诱导后，p105rb的磷酸化不足。在快速增殖细胞，p105rb的磷酸化充分。这是在细胞周期中所见的p105rb的分子生态调节现象。

在此，还可联系到一种酵母蛋白cdc25，此蛋白同cdc2一道，有特异调节细胞周期的功能。cdc2为丝／苏氨酸激酶，能促进g1／s和g2／m过程的发展，cdc25在g2／m期作用，是否对g1／s也起作用，尚不清楚。cdc2可能同sv40大t一样，是一种正细胞周期调节因子。

（二）p53

p53基因是第二个被发现的抑癌基因，基编码蛋白p53，也是一种核内磷蛋白，也能同sv40大t蛋白结合，就是p53这种同大t抗原结合的能力，使p53的代谢稳定，以致在细胞中的水平增高。p53有两种类型，即野型（wild type）和突变型（mutation type），p53突能结合p53野和hsp－70（热体克蛋白－70），p53突也能除去p53野的作用，p53野对细胞生长有负调节作用，p53野则失去此作用。

四、癌发生的综合性分子生态失

本章分子生态学观点，体现在以癌发生与细胞内外分子环境的改变含义之中。肿瘤的分子生态学，可以解释为瘤细胞的发生，是细胞内外分子生成条件的综合网络调控失去平衡而倾向于恶性生长的结果，这从有的对于肿瘤发展的多阶段性的共同认识看得出来。兹引证harris的一般肿瘤发展的阶段性和malkin等的大肠癌发展的阶段性的两个图解（图36－2，图36－3），说明与肿瘤发生的分子生态条件变化的观点，是非常吻合的。

图36－2 肿瘤的阶段性发展（动物模型）

图36－3 结肠癌发展过程与癌基因的多样性

图36－2是动物实验所得的肿瘤发生发展的规律。化学的、物理的或病毒的外环境条件，作用于正常细胞，引起基因结构的改变发生了内部环境的重在变化，这就使细胞对其微环境的反应发生改变，并获得了比周围的正常细胞较大的生长优势，而有选择性地克隆放大。这些细胞可减少对细胞内信号的反应，而这些信号是维持正常骨架和调控细胞的平衡生长和成熟所必需的。例如减少了负调节因子和终末分化诱导因子的反应。有各种方式扰乱细胞的微环境，物理的如使皮肤损伤和部分肝切除；化学的如暴露皮肤于phorbol ester，暴露鼠肝干苯巴比妥（phenobarbital）还有炎症的病毒的，如流感病毒可加强啮齿肺的癌化过程，乙肝病毒可促进人的肝癌，都可通过不同机制而有利于已经失常的细胞克隆的发展。这是肿瘤的起始阶段（initiation）。

肿瘤的促进阶段（promotion），是前一阶段的细胞增殖，和进一步基因的损伤的结果。基因进一步损伤，包括内源性突变在放大克隆细胞中的积累。dna损伤因子的存在，可能加强癌基因活化或抑癌基因失活。瘤细胞的继续不断的变化（conversion,在图36－2中称为转换）和发展（progression），可显示出基因分子的内的不稳定性（intrinsic genomic instability），如染色体数目的增加和结构的改变，以及基因放大和表达失常等。

肿瘤发生发展的两个阶段学说，包括突变，瘤化起始，餐加性基因改变（epigenetic change），肿瘤促进，在基本概念上是正确的和重要的，但不免过于简单，因为某种类型的癌的发展所涉及的独立发展的遗传性（genetic）和外传性（epigenetic）事件的数目，可能有六个或更多。如化学致癌剂可能有非基因毒（nongenotoxic）的致癌剂地存在；有基因性和外基因笥的作用。诱导突变的能力和减低dna甲基化的性质或者增强细胞增殖；肿瘤形成与剂量依赖性显然，目前不可避免地存在着肿瘤形成的内源性分子因素和外源性分子因素的作用之间争论。内源性突变机制，如oxy-radicledna损伤，dna去嘌呤，dna多聚酶的无能性（infidelity），5甲基胞嘧啶（5-methylcytosine）去氨基等。外环境中的突变剂以及动物实验检查致癌剂的效果评价等。无疑发生发展的分子机制，应当从分子生态学的角度，进行继续深入的研究。

图36－3，是malkin等根据临床资料的实验资料提出的肠直肠癌过程中的多阶段性的染色体变化和临床病症的相应发展，是一个具体人的癌的模式。

如图所示，染色体发生突变，或有fap（familial adenomatous polyposis）基因的丢失，使正常上皮变为增生性上皮，发展为早期腺瘤阶段，已显示有dna的甲基化不足（hypomethylation）。进一步染色体12p突变，涉及到k-ras的活化，而发展为中间型腺瘤，再进一步有dcc基因的丢失,dccgene 指deleted in coloncarcionma，位于18q21，可能是特异的大肠癌的抑癌基因，其作用消失时，则发展为晚期腺瘤。更进一步17p染色体所有的p53抑癌作用的丢失，使直瘤最终发展为直肠癌。这一模式明显的阐明了分子生态条件的变化而促进肿瘤的发展，是分子生态条件的变化影响中瘤发展的最好例证。