系统性红斑狼疮患者血栓调节蛋白检测及其临床意义
中华皮肤科杂志 1999年第1期第32卷 论 著
作者：曹越兰 孙国均 卢兴国 商惠英
单位：曹越兰、孙国均、商惠英(310009 杭州，浙江医科大学附属第二医院皮肤科)；卢兴国(骨髓室)
关键词： 红斑狼疮；系统性；血栓调节蛋白
【摘要】 目的 通过血浆可溶性血栓调节蛋白(stm)的检测，探讨血管内皮细胞损伤与sle临床表现、凝血障碍的关系。方法 采用酶联免疫吸附法(elisa)检测40例sle患者血浆stm水平。结果 ①sle患者血浆stm水平显著增高，并与疾病活动性呈正相关，而与血沉、ana、补体c3间无显著相关性；②sle患者中有肾损组血浆stm水平显著高于无肾损组，并与24h尿蛋白定量呈正相关；③sle患者血浆stm水平与纤维蛋白原、纤维蛋白原降解产物呈正相关。结论 sle患者存在血管内皮细胞的损伤，并与高凝、低纤溶状态有关，血浆stm检测可作为判断sle疾病活动性及严重程度的指标。
detection of plasma thrombomodulin in patients with systemic lupus erythematosus and its clinical significance
chao yuelan, sun guojun, lu xinguo, et al. department of dermatology, second affiliated hospital, zhejiang medical university, hangzhou 310009
【abstract】 objective to investigate the relationship between endothelial cell injury and abnormality of coagulation and clinical manifestation in sle patients by detection of plasma soluble thrombomodulin(stm).methods levels of plasma soluble thrombomodulin in 40 sle patients were determined by enzyme－linked immunosorbent assay (elisa).results ① the plasma levels of stm in 40 sle patients were significantly higher than those in 20 controls,and they showed significant correlation with disease activity. but no significant correlation was found between stm levels and erythrocyte sedimetation rate, ana, complement c3 levels; ② the plasma levels of plasma stm in the patients with renal lesion were significantly higher than those without renal lesion, and there was a positive linear correlation between the stm level and the quantity of 24 hour urine protein; ③ there was a significant correlation between plasma stm levels and fibrinogen(fbg) or fibrinogen degradation product levels in sle patients.conclusion there is injury of vascular endothelial cells in sle patients, which is related to hypercoagulative state and low level of fibrinolytic function, and the determination of plasma stm level may be used as an index in monitoring the disease activity and severity in sle patients.
【key words】 lupus erythematosus, systemic thrombomodulin
sle患者存在内皮细胞损伤、凝血功能障碍、纤溶活性的变化，并与发病、病情严重程度及预后密切相关。血栓调节蛋白是存在于血管内皮细胞膜上的糖蛋白，在血管内凝血的调节中起重要作用。已证实血浆可溶性血栓调节蛋白(stm)增高是血管内皮细胞受损的标志[1]。我们检测了40例sle患者的血浆stm水平，以探讨其在疾病过程中的意义以及stm与其他凝血指标间的关系。
资料和方法
一、研究对象
sle患者组40例，男2例，女38例，平均年龄（30.4±7.8）岁，均符合美国风湿病学会1982年制定的诊断标准，并排除妊娠、糖尿病、肿瘤等，未接受抗凝治疗，血肌酐均＜ 20mg/l。采用becker等的疾病活动指数评分标准判断sle疾病活动性：血沉25～50mm/1h 5分， ＞50mm/1h 10分，皮疹或脱发10分，皮肤粘膜溃疡10分，关节痛5分，关节炎10分，浆膜炎25分，肾炎30分，中枢神经损害40分，血红蛋白＜ 100g/l或白细胞＜ 4×109/l，血小板＜ 100×109/l为5分，血小板＜ 50×109/l 10分。对照组为20例献血员，男1例，女19例，平均年龄为（29.5±6.5）岁。
二、方法
1.血浆stm水平检测：抽晨血2ml，取前1ml血加3.8％枸橼酸钠液0.1ml抗凝，在采血过程中避免任何凝血活化，离心，取血浆置－70℃待测。stm检测采用酶联免疫吸附法[2]。试剂盒为法国stago公司产品。
2.纤维蛋白原(fbg)、纤维蛋白原降解产物(fdp)检测：同时采血，fbg采用饱和盐水比浊法测定，fdp采用金黄色葡萄球菌凝集法检测。
3.统计学处理：实验结果采用t′检验和直线相关分析。
结 果
1.sle患者及正常人对照血浆stm水平：sle患者组(40例)血浆stm水平为(53.9±50.6)ng/ml，正常人对照组(20例)为(15.9±11.4)ng/ml，前者显著高于后者(t′=4.53,p＜ 0.01)。
2.sle患者血浆stm水平与疾病活动性的关系：将40例sle患者血浆stm与疾病活动指数作直线相关分析，发现两者显著正相关，随着疾病活动性增高，血浆stm水平增高，y=2.2133＋1.2126x,r=0.55,p＜ 0.01。
3.血浆stm水平与肾脏受累的关系：我们将40例sle患者按有无肾脏受累分成两组，肾损组(23例)血浆stm为(71.1±60.8)ng/ml，无肾损组(17例)为(31.1±12.9)ng/ml，前者显著高于后者(t′=3.06,p＜ 0.01)。将16例sle患者血浆stm值与24h尿蛋白定量作直线相关分析，发现两者呈显著正相关(r=0.70,p＜ 0.01)。
4.血浆stm与其他凝血指标间的关系：我们同时检测了23例sle患者的fbg、fdp，发现患者fbg[(4.08±0.96）g/l]、fdp[(2.22±2.26）mg/l]均显著高于正常人对照组。相关性检验发现患者血浆stm值与fbg(r=0.47,p＜ 0.05)、fdp(r=0.41,p＜ 0.05)呈显著正相关。
5.血浆stm与血沉、ana、补体c3间的关系：sle患者血浆stm与血沉(r=0.20,p ＞0.05)、ana(r=－0.12,p ＞0.05)、补体c3(r=－0.06,p ＞0.05)间无显著相关性。
讨 论
血栓调节蛋白是存在于血管内皮细胞膜上的凝血酶受体，是凝血酶激活蛋白c的辅助因子，能阻止凝血酶催化的纤维蛋白原裂解，阻止血小板激活，灭活凝血因子ⅴa、ⅷa及蛋白s[1]。血浆stm是由血管内皮细胞膜上的血栓调节蛋白脱落、裂解而来，已证实血管内皮系统受损可导致血浆stm水平增高[3]。我们的结果显示sle患者血浆stm水平明显增高并与疾病活动指数呈显著正相关。michael等[4]检测了23例sle患者的91份血清标本，将血清stm分别与3种不同标准(美国风湿病学会、纽约外科医院、系统性红斑狼疮活动性测定系统)的疾病活动指数作直线相关分析，发现血清stm与三者均有显著相关性。上述结果表明：sle患者存在血管内皮细胞的损伤，其受损程度与疾病活动性密切相关，血浆stm可作为判断sle疾病活动性的指标。
sle患者凝血象常呈高凝、低纤溶状态，我们同时对sle患者的部分凝血指标进行了检测，发现患者的fbg、fdp均显著增高，相关性检验发现血浆stm与fbg、fdp显著正相关，提示fbg增高与血管内皮细胞受损、导致血管壁纤溶活性降低有关。血管内皮细胞受损可使其表面血栓调节蛋白、纤溶酶原激活物等抗凝物减少或活性降低、纤溶酶原激活抑制物活性相对增强，并可启动凝血过程，引起血液凝固性增高、血栓形成，并继发纤维蛋白溶解，从而使fdp增高。综上所述，sle患者存在多种全身和局部的高凝、促凝状态，在内皮细胞损伤基础上，造成促血栓形成功能超过抗血栓形成功能，最终引起血栓形成和栓塞的症状。 血栓形成与sle的许多临床表现有关，肾小球血栓形成是弥漫性增殖性肾小球肾炎的重要特征，也是引起肾小球硬化的重要因素。我们发现有肾损组的血浆stm水平显著高于无肾损组，并与24h尿蛋白定量呈显著正相关，提示血管内皮受损、血栓形成与狼疮性肾炎有密切关系。我们尚发现肾损组中3例同时有浆膜炎的患者血浆stm[(141.7±93.9）ng/ml]显著高于同组无浆膜炎者[(46.8±39.8）ng/ml]，表明血浆stm不仅反映sle疾病活动性，而且与内脏受累的范围和严重程度密切相关，可作为反映sle疾病严重程度的指标。
参 考 文 献
[1] dittman wa, majerus pw. structure and function of thrombomodulin: a natural anticoagulant. blood, 1990,75:329-336.
[2] takano s, kimura s, ohdama s, et al. plasma thrombomodulin in health and disease. blood, 1990,76:2024-2029.
[3] uchiyama h, hiraishi s, ohtani h, et al. plasma thrombomodulin is originated by damage of endothelial cell (abstract). thromb haemost, 1989,62:276.
[4] boehme mwj, nawroth pp, kling e, et al. serum thrombomodulin: a novel marker of disease activity in systemic lupus erythematosus. arthritis rheum, 1994,37:572-577.
(收稿：1997－12－29 修回：1998－06－26）
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