原发性皮肤b细胞淋巴瘤的研究进展(一)
临床皮肤科杂志 2000年第4期第29卷 继续医学教育
作者：邱丙森
单位：上海医科大学皮肤病学研究所，上海200040
关键词：皮肤b细胞淋巴瘤；原发性；滤泡性淋巴瘤；原发性
摘要：本文阐述原发性皮肤b细胞淋巴瘤的概念、病因、发病机制、命名、分类以及原发性皮肤滤泡中心细胞淋巴瘤的临床表现、组织病理、鉴别诊断、治疗和预后。
中图分类号：r733.1文献标识码：c文章编号：1000-4963(2000)04
recent advances on primary cutaneous b-celllymphoma(1)
将近一个世纪以来，皮肤b细胞淋巴增殖性疾病尚无满意的分类。1984年spiegler原先报告指出，它可能引起患者的死亡，但迟至1972年关于皮肤b细胞淋巴瘤(cutaneous b-cell lymphomas,cbcl)是否可作为原发病存在，仍然置疑。因原发性cbcl(pcbcl)的临床行为常发展缓慢，组织学上与反应性淋巴样组织相似，故在此之前对反应性皮肤浸润的命名变化多端，包括spiegler-fendt肉样瘤(spiegler-fendt sarcoid)、淋巴细胞瘤(lymphocytoma)、皮肤良性淋巴结病(lymphadenosis benigna cutis)和皮肤淋巴增生(cutaneous lymphoplasia)。假性淋巴瘤名称，虽然目前在淋巴结处已被淘汰，但仍然继续在提倡皮肤假性淋巴瘤(cutaneous pseudolymphomas,cpl)。不过，通常赞同皮肤淋巴样增生(cutaneous lymphoid hyperplasia,clh)名称。最近研究表明，免疫表型和基因型分析对b细胞淋巴增殖性疾病的诊断和分类是可靠的依据。综合已发表的应用这些分析的文献资料证明，8％～75％临床和组织学上诊断为clh的病例含有单克隆b细胞成分。目前一般同意，应将具有单克隆b细胞成分的病例归类为cbcl。回顾分析，可知很多已发表的clh病例为反应性和新生物性。同在胃肠道中一样，某些以往认为自cpl转化为淋巴瘤的病例完全可能一开始即为cbcl。不过，分子研究免疫球蛋白基因重排提示，皮肤b细胞淋巴增殖性疾病的病谱(图1)具有从反应性至新生物性状态的梯级样分子进展[1]。
图1 皮肤b细胞淋巴增殖性疾病“流动示意”分类[1]
cbcl曾长期被认为是淋巴结淋巴瘤的进展和播散的体征，即使临床上检测不出皮肤以外病变[2]。现知cbcl可分为两类：(1)继发性cbcl，表明皮肤以外疾病和以后累及皮肤，可见于淋巴样器官的所有类型淋巴瘤，在大多数病例中皮肤损害具有原先淋巴瘤的组织病理学特征、免疫表型和基因型，预后常不佳；(2)pcbcl，pcbcl患者仅有皮肤病变，经完全分期检查至少在6个月内无皮肤以外表现的证据。pcbcl是一组独特和主要的结外淋 巴瘤[3]。
由于对cbcl认识的时间不长，并且其异质性复杂，特别是低
度恶性pcbcl更是如此，故在命名和分类上仍然很混乱和意见不 一致。现结合文献复习pcbcl如下：
1 病因和发病机制
已知某些抗原和刺激如纹身反应和波氏疏螺旋体(borrelia burgdorferi)感染可引起clh。这两种刺激并与以后发生的cbcl相关。遗憾的是，在大多数其它情况下，仍然不知其刺激的抗原。正常胃粘膜不含淋巴组织。淋巴组织的出现反映一种慢性持续刺激或炎症的存在。maytt等指出淋巴滤泡的出现是幽门螺杆菌(helicobacter pylori,hp)感染胃粘膜的结果。粘膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue,malt)的形成是hp感染后机体免疫反应的特殊病征。genta的研究表明，无hp感染的胃粘膜不出现淋巴滤泡，而hp感染者淋巴滤泡的发生率达100％[4]。至今尚未见叙述过正常皮肤相关淋巴组织(skin-associated lymphoid tissue,salt)中的b细胞成分。因此，clh可认为作是获得性b细胞salt的一种致病性表现，同胃淋巴瘤一样，pcbcl的发生可看作是取决于获得性 b细胞salt[1]。
2 pcbcl的命名和分类[5]
本期《临床皮肤科杂志》中“皮肤恶性淋巴瘤的分类：近 代提案的分析和评价”一文。
3 原发性皮肤滤泡中心细胞淋巴瘤
(primary cutaneous follicle center cell lymphomas,pcfccl)
3.1 临床表现 此种淋巴瘤多见于男性老年人。皮肤丘疹、结节、斑块和(或)肿瘤好发于躯干特别是背部(crosti称之为背部网状组织细胞瘤)，其次为头皮和颈部，大多为单个或簇集，偶或散在多发，直径为2.5～15cm，表面光滑、发亮，呈乳头状，极少脱屑或破溃。典型者周围绕以小丘疹，轻度浸润性斑块和(或)图形红斑，构成特殊形象。轻度浸润性斑块可发生于迅速增长的肿瘤以前数月或20年[6]。某些患者的小丘疹、结节和(或)轻度浸润斑块仅维持数月。此瘤很少播散。皮肤损害的存在时间、形态和单个或多发，局限或泛发与皮肤以外蔓延和(或)患者的死亡无相关。对局部损害手术切除和放射治疗有效 ，若播散需化疗。患者5年存活率为97％[7]。
3.2 组织病理 此瘤的浸润细胞主要在真皮中部和皮下组织，早期沿血管和(或)附属器周围呈片状或滤泡方式，晚期多呈弥漫方式分布。有时胶原纤维可被细胞浸润完全掩盖。常见者为两种浸润方式兼有(混合方式)。组织象与皮肤活组织检查的皮肤损害的存在时间和生长率相关[8]。小和早期损害中主要为中心细胞(centrocytes,cc)和少量中心母细胞(centroblasts,cb)[8]。晚期肿瘤中主要为cb、大cc、多叶细胞和免疫母细胞(immunoblasts,ib)。cc具有小裂核和不明显的核仁，cb的胞核大，呈圆形，核仁呈嗜碱性，位于周围，胞质嗜双色性至嗜碱性，呈狭窄缘状。这些瘤细胞在真皮内往往视之呈扩展成不规则形淋巴样滤泡，偶或从滤泡散落出并由聚集的良性小淋巴细胞围绕。有些人将这种浸润方式称为“里面朝外(inside－out)滤泡”[9]。炎症细胞的数量不等，在早期和增长迅速的损害内较多见，晚期减少，主要为小淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞。嗜酸粒细胞和中性粒细胞极少或缺如。约在10％皮肤损害标本中，可见提示生发中心充分发育的反应性淋巴样滤泡和(或)结构(免疫标记示b细胞多克隆性)。在约20％病例中，一般在真皮上、中部大片弥漫性大细胞浸润区中常见mb2强阳性套细胞的聚集，为反应性 淋巴滤泡的残余部分。
3.3 免疫组织化学染色示新生物性滤泡中心表达单一型免疫球蛋白轻链。滤泡中心细胞(follicle center cells，fcc)常示cd10＋、cd20＋、cd79a＋、cd5－、cd23＋/－、cd43－[10]。30％以下cfccl表达bcl-2蛋白，与几乎100％淋巴结滤泡中心细胞淋巴瘤(follicle center cell lymphoma,fccl)不同表达bcl－2蛋白[11]。因除反应性滤泡中心b细胞外，bcl－2蛋白正常存在于大多数t细胞和b细胞，而cfccl往往示bcl－2蛋白阴性，故呈阴性染色方式的滤泡和其余淋巴细胞对bcl－2蛋白阳性染色不能区分反应性和新生物性病变[9]。
3.4 遗传学研究 pcfcc与t(14;18)易位不相关[7]。常可检测出单克隆性免疫球蛋白基因重排。pcfccl与边缘区淋巴瘤(marginal zone lymphomas，mzl)在组织学、免疫表型和遗传学上重叠，故某些学者认为很多对这些肿瘤的分类可能不正确。如以往已注意到，pcfccl不象淋巴结的fccl常不表达bcl－2。这些肿瘤的免疫表型与边缘区细胞(marginal zone cell,mzc)也有些重叠，临床上较淋巴结的fcl发展缓慢。虽然滤泡植入(follicle colonization)(即新生物性mzc侵犯活动性淋巴样滤泡)常见于皮肤外mzl，但未报告见于cmzl。曾有人提出，某些称为cfccl的肿瘤实际上代表具有滤泡植入的mzl。进一步研究发现，fccl的标记(如bcl-6)和mzl的标记(如α4β7整合素和三体3)可有助于提供对这些肿瘤成分的深入了解[9]。
3.5 鉴别诊断pcfccl需与以下疾病鉴别：(1)小淋巴细胞性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤(见表1)，与clh和mzl的鉴别见表2。
表1 小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和滤泡中心
细胞淋巴瘤的不同免疫表型[9]
淋巴瘤类型免疫表型
igdcd5cd10cd23leu8cd43cdw75＊
小淋巴细胞性淋巴瘤＋＋－＋＋＋－
套细胞淋巴瘤＋＋－－＋＋－
滤泡中心细胞性淋巴瘤－/＋－＋－－/＋－＋
注：－/＋明显少数(20％～50％)病例阳性；＊石蜡包埋组 织中具反应性。
表2 皮肤淋巴样增生、边缘区淋巴瘤与滤泡中心
细胞淋巴瘤的组织学特点的鉴别[12]
组织学特点皮肤淋巴样增生边缘区淋巴瘤滤泡中心细胞淋巴瘤
表皮改变＋/－－/＋－/＋
嗜酸性粒细胞和 中性粒细胞＋/－－/＋－
浆细胞(区)－＋/－－
边缘区细胞(成片)－＋－
dutch小体－＋－
限于轻链的浆细胞－＋－
限于轻链的滤泡－－＋
淋巴样滤泡－/＋＋/－－/＋
表皮下圾细胞浸润带＋＋＋
3.6 治疗和预后 pcfccl的皮肤损害若为限局性，对手术切除和局部放射治疗有效；若播散则需化疗。据荷兰皮肤淋巴瘤工作组(dutch cutaneous lymphoma working group,dclwg)估计84例的5年存活率为 97％[7]。
(待续)
参考文献
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收稿日期：1999-10-18；修回日期：2000-02-17
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