皮肤恶性淋巴瘤的分类：近代提案的分析和评价
临床皮肤科杂志 2000年第4期第29卷 专家笔谈
作者：邱丙森
单位：上海医科大学皮肤病研究所，上海200040
关键词：皮肤恶性淋巴瘤；分类
摘要： 对皮肤恶性淋巴瘤eortc分类、恶性淋巴瘤（ml）的real分类、who分类建议以及修正kiel分类和工作规范分析比较，指出rortc的原发性cml的分类系根据dclwg积累626例的资料，提供了有关临床、治疗和预后的经验，取得了较重要的进展，但不足之处系基于器官特异性分类，可妨碍对侵犯多个解剖部位的ml的共同特点的认识，引起命名的紊乱而造成不适当的治疗。寻求相互沟通、包括所有ml、适合临床应用的标准国际性分类，对诊治ml至为重要。
中图分类号：r739.5文献标识码：c文章编号：1000-4963(2000)04
classification of cutaneously mphoma an analysis and critical appraisal of re cent proposals
恶性淋巴瘤(malignant lymphoms,ml)包括皮肤恶性淋巴瘤(cutaneous malignant lymphomas,cml)，是一组极为异质性疾病，其各个病种和亚型的瘤细胞来源、形态学、免疫表型、分子遗传学和生物学行为的特点以及临床表现和病程与治疗的效应均不同。因此，探寻包括cml在内的结外独特ml、适合临床应用的标准国际性非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin's lymphomas,nhl)分类，对诊治ml至关重要。
已成为世界各国学者普遍接受并几乎在所有国际学术会议上统一使用的nhl分类方案主要为1982年公布的工作规范(working formulation,wf)和1988年修订的kiel分类，均根据淋巴结ml的细胞学分级，常与临床行为的特征不相关，如血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤，在kiel分类中，被认作是低度恶性的，但通常临床表现为侵袭性，患者中位存活期少于3年[1]。故上述分类不适用于临床。1994年发表的修正的欧美淋巴瘤分类(revised european-amercian lymphoma classification,real分类)是一个国际上参与制订的科学家较多和较全面的ml分类[2]。这个分类强调结合形态学、免疫表型、遗传学特点、临床表现和病程确定和补充了不少新的临床病种。包括的病种和表型，除形态学外，还包括了较多免疫表型、细胞遗传学和临床表现的描述，并与常用的wf和kiel分类进行比较，在命名方面也取得了欧美和亚洲学者较为一致的意见[3]。1998年世界卫生组织(who)关于淋巴样组织和新生物性疾病的分类建议，是在real分类的基础上，作了修改和确定，将原列为暂定亚型予以保留或删除[4]。关于cml较详细的分类为1997年由荷兰皮肤淋巴瘤工作组(dutch cutaneous lymphoma working group,dclwg)提出的欧洲癌症研究和治疗组(european organization for research and treatment,eortc)的分类[5]，其分类原则同real和who分类建议，但仅包括该分类认定的原发性cml(pcml)，强调在诊断和处理 方面的经验。
现对eortc分类、real分类和who分类建议等近代提案的修正kie l分类与wf，加以分析和评价如下：
1 原发性皮肤恶性淋巴瘤的eortc分类，见表1。
2 pcml的eortc分类与who分类建议，以及real分类的比较见表1和 表2。
表1 who分类建议中eortc分类的病种[2]
| erotc分类 | wh分类建议 |
| 皮肤t－细胞淋巴瘤(ctcl) | |
| 蕈样肉芽肿 | 蕈样肉芽肿 |
| 蕈样肉芽肿变异 | 蕈样肉芽肿变异 |
| s%26eacute;zary综合征 | s%26eacute;zary综合征 |
| 淋巴瘤样丘疹病 | 原发性皮肤cd30阳性间变性大细胞淋巴瘤
包括淋巴瘤样丘疹病) |
| ctcl，大细胞，cd30阳性 | |
| ctcl，大细胞，cd30阴性 | ⊙外周t细胞淋巴瘤， 无特殊性(大多数) |
| ctcl，多形性，小细胞 | ⊙结外自然杀伤/t细胞淋巴瘤，鼻型(有些) |
| 皮下脂膜炎样t细胞淋巴瘤 | 皮下脂膜炎样t细胞淋巴瘤 |
| 皮肤b－细胞淋巴瘤(cbcl) | |
| 原发性皮肤免疫细胞/边缘区b细胞淋巴瘤 | 结外边缘区b细胞淋巴瘤或malt型淋巴瘤 |
| ⊙结外边缘区b细胞淋巴瘤＊ | |
| 原发性皮肤滤泡中心细胞淋巴瘤 | ⊙滤泡型淋巴瘤＊＊ |
| ⊙弥漫性大b细胞淋巴瘤＊＊＊ | |
| 小腿原发性皮肤大b－细胞淋巴瘤 | |
| 原发性皮肤浆细胞瘤 | 浆细胞瘤 |
| 血管内大b－细胞淋巴瘤 | 弥漫性大b－细胞淋巴瘤(血管内) |
＊以小新生物性b－细胞为主的病例；＊＊表现滤泡生长方式罕见病例；＊＊＊表现以大新生物性b细胞为主的病例(大多数 病例)
表2 原发性皮肤淋巴瘤eortc分类与kiel分类和real分类的比较[5]
| kiel分类 | erotc分类 | real分类 |
| 小细胞，脑回状 | 蕈样肉芽肿 | 蕈样肉芽肿 |
| 未列入 | 蕈样肉芽肿相关毛囊粘蛋白病 | 未列入 |
| 未列入 | 湿疹样癌样网状细胞增生病 | 未列入 |
| 未列入 | 肉芽肿性松弛皮肤(暂定病种) | 未列入 |
| 未列入 | 淋巴瘤样丘疹病 | 未列入 |
| cd30阳性大t细胞淋也瘤 | ||
| 大细胞间变性(cd30＋) | 间变性 | 间变性细胞淋巴瘤 |
| 多形性，中等大/大细胞 | 多形性 | 外周t细胞淋巴瘤，无特殊性 |
| t免疫母细胞 | 免疫母细胞性 | 外周t细胞淋巴瘤，无特殊性 |
| cd30阴性大t细胞淋巴瘤 | 外周t细胞淋巴瘤，无特殊性 | |
| 多形性，中等大/大细胞 | 多形大细胞 | |
| t免疫母细胞性 | 免疫母细胞性 | |
| 多形性，小细胞 | 多形性，小/
中等大细胞(暂定病种) |
外周t细胞淋巴瘤，无特殊性 |
| 皮下脂膜炎样t细胞
淋巴瘤(暂定病种) |
皮下脂膜炎性t细胞淋巴瘤 | |
| 中心母细胞/
中心细胞性 |
滤泡中心细胞淋巴瘤
(主要在头皮和躯干) |
滤泡中心淋巴瘤 |
| 中心母细胞 | i主要为小细胞 | |
| 单一形 | ii小和大细胞混合 | |
| 多形 | iii主要为大细胞 | |
| 多叶状 | 弥漫性大b细胞淋巴瘤 | |
| 中心细胞样 | ||
| 免疫细胞瘤 | 免细胞瘤/边缘区b－细胞淋巴瘤 | 结外边缘区b－细胞淋巴瘤 |
| 单核细胞样，
包括边缘区淋巴瘤 |
||
| 浆细胞瘤 | 浆细胞瘤(暂定病种) | 浆细胞瘤 |
| 中心母细胞性淋巴瘤 | 小腿大b－细胞淋巴瘤 | 弥漫性大b－细胞淋巴瘤 |
| 单一形 | ||
| 多形 | ||
| 多叶状 | ||
| 中心细胞样 | ||
| b－免疫母细胞淋巴瘤 | 血管内大b－细胞淋巴瘤 | 未列入 |
| 未列入 | (暂定病种) |
皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、蕈样肉芽肿(mf)和s%26eacute;zary综合征(ss)在kiel分类中列为小细胞，脑回状；在real分类中虽被列入，但未列出mf变异和淋巴瘤样丘疹病(lymphomatoidpa pulosis,lyp)[2]。在kiel分类中列出大细胞间变性，多形性、中等大/大细胞，多形性、小细胞，和t免疫母细胞性淋巴瘤，未列出皮下脂膜炎样t细胞淋巴瘤(subcutaneous panniculitis-like t cell lymphomas,sptl)。在real分类中虽列出皮下脂膜炎性t细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤，其余则归为外周t细胞淋巴瘤(无特异性)[2]。在who分类中。列出mf、mf变异(包括mf相关毛囊粘蛋白病，湿疹样癌样网状细胞增生病(pagetoidreti culosis)和肉芽肿性松弛皮肤(granulomatous slack skin)，更明确了原发性皮肤cd30阳性(primary cutaneous cd30－positive,pccd30＋)淋巴增殖性疾病的整个病谱并将pccd30＋间变性大细胞淋巴瘤(pccd30＋－anapastic large cell lymphoma)(pccd30＋－alcl)与系统性间变性大细胞淋巴瘤(large cell lymphoma,clc)(t和裸细胞型)区别开来，作为该病谱的一部分。以上所述的这些病种几乎占ctcl的90％和所有 pcml的70％[5]。
不过，在pccd30＋淋巴瘤一组中，对形态学上缺乏典型间变的cd30＋－lcl的命名仍有争议。eortc分类的制订者们因曾证明pccd30＋多形性或免疫母细胞性(非间变性)lcl(t)与pccd30＋alct(t)的临床行为和预后同样良好，而pccd30＋－alct(t)的预后则不佳，故提出原发性皮肤cd30阳性大t细胞淋巴瘤(pccd30＋－alct(t)的名称。然而，在real分类和who分类中，将上述形态学上缺乏典型 间变的cd30阳性淋巴瘤认作是间变性大细胞淋巴瘤的组织学变异。近证明间变性淋巴瘤激酶(anapastic lymphoma kinase,alk)阳性病例的预后较alk阴性病例的好。预后好的pccd30＋－alct(t)经常示alk阴性，表明其性质特殊[6]。
按照real分类[2]和who分类[4]的标准，在非mf/ss之pccd30－t细胞淋巴瘤一组中，某些病例归为原发性皮肤自然杀伤/t细胞淋巴瘤或sptl。不过，大多数病例则纳入外周t细胞淋巴瘤、无特异性。某些研究证明以小或中等大多形性t细胞为主的pccd30阴性淋巴瘤的预后较pccd30阴性大多形成免疫母细胞性t细胞淋巴瘤的好。故在eortc分类中[2]，将前者列为暂定组而与后者区别开来。nk/t－tcl的临床行为明显与其它cd30阴性不同，虽大多数继发性累及皮肤，偶或原发于皮肤，在real分类中列为血管中心性淋巴瘤(t/nk细胞淋巴瘤)，在who分类中[4]列 为nk/t细胞淋巴瘤、鼻和鼻型。
皮肤b细胞淋巴瘤(cutaneous b-cell lymphomas,cbcl)特别是低度恶性原发性cbcl(pcbcl)的命名和分类仍然很紊乱和意见不一致。某此人主张pcbcl主要为滤泡中心细胞性淋巴瘤(follical center cell lymphomas,fccl)或免疫细胞瘤(immunocytomas,ic)[7]。eortc之dclwg统计626例pcml，前者占13％，后者占2％。也有些人主张皮肤fccl不存在或极少[8]，绝大多数为边缘区b细胞淋巴瘤(marginalzone b－cell lymphomas,mzbcl)[7]，在eortc分类中，由于经验不足和有争议，未将mzbcl列入，但将mzbcl与原发性皮肤ic(pcic)作为非此即彼择的名称。norton不同意[3]eortc分类关于结外边缘区淋巴瘤(marginalzone lymphoma,mzl)的定义，认为在文献中肯定对此型淋巴瘤的概念有些混乱。某些人不适当和相当不精确地将mzl作为包括所有cbcl的名称，另一些人作为几乎等同于皮肤相关淋巴组织(skin-associated lymphoid tissue,salt)b细胞淋巴瘤，甚或用于粘膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue,malt)型淋巴瘤[3]。
原发性小腿皮肤大b细胞淋巴瘤(primary cutaneous large b-cell lymphomas of the leg)，此为表现和局限于小腿、主要由大b细胞——中心母细胞(centroblasts,cb)和免疫母细胞(immunoblasts,ib)，组成之cbcl，常见于老年人，女性多见[11]。组织病理示弥漫性非向表皮性细胞浸润，主要由cb，大中心细胞(centrocytes,cc)和ib组成，瘤细胞表达单一型表面和胞质内免疫球蛋白，cd19、cd20、cd22和cd79，可示单克隆性免疫球蛋白基因重排，表达与t(14;18)易位无关之bcl-2蛋白，与见于头皮和躯干之原发性皮肤fccl不同，强表达bcl-2蛋白，预后较差。eortc分类中虽将其列为一种独立病种，但notron[3]和sander[1]等均提出疑问。3 sander推荐real分类适用于cml分类
eortc分类仅限于pcml并且按照其定义，即在诊断时和诊断后6个月内无皮肤以外病变的nhl，除ss外[5]，可能将侵袭性pcml遗漏[3]。淋巴母细胞性淋巴瘤常为全身性疾病，可仅表现皮肤损害而临床上未能检测出其它部位的病变[2]。60％以上成人t细胞白血病/淋巴瘤累及淋巴结而临床上无皮肤病变的证据[8]。另外，未包括继发性cml，即大多为原发于皮肤以外部位ml的继发性累及皮肤和偶或为自pcml转化者，如mf转化成cd30间变性大细胞淋巴瘤[8]。sander等认为real分类适合于cml的分类。
4 讨论
cml在很多实例中独特[1]，不论在诊断或处理方面有其特有的问题。eortc的pcml的分类大多根据dclwg在8年间积叠626例pcml的资料，特别是提供了有关临床、处理、治疗和预后的经验，取
得了较重要的进展；不足之处为，对较罕见的病种因病例少和经验不足以及有关分子遗传学资料匮乏或不足，尚需作进一步探讨和确定，缺点在于基于器官特异性分类，确实可妨碍对侵犯多个解剖部位的疾病的共同特点的认识，并引起命名的紊乱而造成不适当的治疗和处理[3]。只有通过病理学家，皮肤病学家和血液/肿瘤学家共同努力，相互沟通寻求包括所有ml，适合临床应用的标准国际性分类，对诊治ml至为重要。
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收稿日期：1999-10-18；修回日期：2000-02-17
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