溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome，HUS)是一种累及多系统、以微血管病性溶血、急性肾功能衰竭和血小板减少为主要特征的临床综合征，是小儿急性肾功能衰竭常见的病因之一，1/3以上的HUS患儿可有神经系统受累的表现。由于HUS与血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic throm bocytopenic purpura，TTP)在病因、发病机制和临床表现方面均有共同之处，目前越来越多的学者认为两者是同一疾病不同阶段的临床表现，可统称之为HUS/TTP或血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)。在HUS组织病理损伤是一种血栓性微血管病，很多功能和病理变化是内皮细胞损伤的结果，肾脏受累最重。小儿较成人多见，随着诊疗技术的日趋完善，HUS的预后已有所改观。

医保疾病： 否

患病比例：0.0002%-0.0005%

易感人群： 儿童

传染方式：无传染性

并发症：急性肾功能衰竭  小儿低氯性氮质血症综合征  代谢性酸中毒  充血性心力衰竭

就诊科室：肾病内科 内科 血透中心 其他科室

治疗方式：药物治疗 支持治疗

治疗周期：6-12个月

治愈率：75%

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（3000——10000元）

年龄小、有胃肠道前驱症状者，病死率低，肾功能恢复好，终末肾发生率低;而年长儿、无胃肠道前驱症状、无尿期>3天、有神经系统症状者、家族性发病者预后差。

(一)发病原因

尚不明确，下列外源或内源性因素可能与HUS的发病有关。

1.分型 随着对本病认识的深入，目前大家接受的分型如下：

(1)腹泻后HUS(post-diarrheal，D+HUS)：占全部HUS的90%左右，又称典型表现，有小流行，也可见散发，腹泻时常伴血性大便，和志贺类毒素(Shiga-like toxin，SLT)产生的细菌有关，而其中绝大多数由大肠埃希杆菌0157：H7(E.0157：H7)引起。

(2)无腹泻HUS(non-diarrheal HUS，D-HUS)：约占10%病例，又称非典型发作，分为：

①继发性HUS：本病在儿童中少见，英国Fitzpatrik报道192例HUS中有D-HUS 23例占12%;加拿大一组226例HUS患儿中，仅有D-HUS 12例占5.3%，病因中最常见感染为链球菌肺炎或败血症，其次为β-溶血性链球菌，支原体感染，原发及继发的肾小球病变(如SLE)，药物(如可卡因，奎宁，丝霉素，环孢素，FK-506等)，骨髓移植，肿瘤，胶原血管病，AIDS等，无季节差异，常有前驱症状。

②特发性HUS：原因不明，多为散发，常有遗传家族倾向，未发现有确切的前驱感染，表现为常染色体显性或隐性遗传，本型病死率高，且发展为ESRD更为常见，复发占20%左右。

2.病因

(1)感染:是诱发儿童HUS的首要因素，细菌感染如大肠埃希杆菌，志贺痢疾杆菌，肺炎链球菌和沙门菌及病毒感染，包括柯萨奇病毒，埃可病毒，流感病毒，人类免疫缺陷病毒(HIV)均可诱发HUS，有资料表明，出血性大肠埃希杆菌(EHEC)0157：H7是引起一些地区流行性感染性腹泻相关的HUS的主要病原，0157：H7主要存在于家畜肠道，未煮熟透的肉类和未经消毒的牛奶，儿童暴发流行的EHEC 0157：H7感染中，可有高达53%的患者发生HUS。

(2)药物:以长春新碱，丝裂霉素，5-氟尿嘧啶，顺铂等抗肿瘤药物较为多见，环孢霉素等免疫抑制剂也可诱发HUS。

(3)器官移植:骨髓移植及肾移植后均可发生HUS，发生率分别为3.4%和6%～9%，一旦发生骨髓移植后HUS，预后凶险，可能与大剂量化疗，放疗，排异反应，感染等有关。

(4)免疫缺陷病:如先天性无丙种球蛋白血症和胸腺无淋巴细胞增生症。

(5)遗传因素:HUS可在同一家族的兄弟姐妹中相继发病，目前认为HUS为常染色体隐性遗传，偶有显性遗传，家族性HUS预后不良，病死率达68%。

(6)其他:一些自身免疫相关性疾病如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，抗磷脂抗体综合征及恶性肿瘤均可引起HUS，成人多见。

(二)发病机制

1.发病机制 HUS的发病机制尚不详，不同致病因素引起HUS的发病机制不尽相同，但毛细血管内皮细胞损伤是其共同的致病途径，受损的内皮细胞启动凝血系统，致血小板在局部聚集，血栓形成和纤维蛋白沉积，使红细胞和血小板流经时遭受机械损伤而破坏，引起微血管性血栓，溶血性贫血和血小板减少;在肾脏，微血管性血栓致肾内循环障碍，进而发生急性肾功能衰竭，近年的研究认为HUS发病机制涉及以下几个方面：

(1)内毒素致内皮细胞受损：EHEC在肠道内产生内毒素主要有两种：一是志贺样毒素(shigalike toxin，SLTs)，又称维罗毒素(verotoxin，VTs)，可结合到内皮细胞表面的糖脂质受体(globotriaosylceramide，CB3)上，经吞噬进入胞浆后分解为A链和B链，A链可裂解核糖体转运RNA的腺嘌呤，使蛋白合成障碍致细胞受损或死亡;SLTs尚有诱导肾细胞凋亡作用，细胞凋亡在HUS的发病过程中起一定作用，且凋亡细胞数与疾病严重度相关，另一种为细菌脂多糖(1ipopolysaccharide，LPS)，LPS通过上调纤溶酶原激活抑制剂(plasminogen activator inhibitor，PAI)和下调血栓调节素表达而损伤内皮细胞，促进血栓形成，LPS尚可促进白细胞和血小板黏附在内皮细胞上。

(2)细胞因子作用：许多细胞因子参与HUS发病，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)，白细胞介素-6(IL-6)，IL-8，IL-1β等释放增加，TNF可诱导上皮细胞促凝血活性及GB3受体表达;IL-6是疾病活动性的一个标志物，与疾病严重程度和预后有关;IL-8是一种白细胞激活剂，白细胞激活后释放弹力蛋白酶，使其与内皮细胞黏附性增高，参与发病并加重病损。

(3)前列环素(prostacyclin，PGI2)和血栓素A2(thromboxane，TXA2)失衡：正常内皮细胞可合成PGI2，具扩张血管和抑制血小板聚集作用，与促进血小板凝聚的TXA2保持动态平衡，本征患者PGI2低下，可能与发病有关，推测病儿缺少某种刺激产生PGI2的血浆因子或存在PGI2合成酶抑制物，尚有可能HUS病人对PGI2降解加快有关。

(4)凝血与纤溶系统异常：促血小板凝聚物质如血小板激活因子(PAF)，异常大分子血管性血友病因子(vWF)多聚体等增多;血小板释放产物如β-血栓球蛋白(β-TG)等增加;内皮细胞释放组织因子，激活凝血系统，微血栓广泛形成;纤溶破坏，D-二聚体和PAI降低。

(5)其他：有学者注意到，内皮素-一氧化氮轴和免疫功能紊乱在HUS的发病中也可能起到一定作用。

2.病理改变 肾脏病理改变以血管内血小板聚集伴纤维素沉积，微血栓形成为特点，分3型。

(1)肾小球型：小儿多见，肾小球毛细血管内皮细胞肿胀，脱落，内皮细胞下间歇增宽，可见系膜细胞插入现象，肾小球毛细血管腔狭窄，有微血栓形成和节段性纤维素性坏死。

(2)血管型：以入球小动脉，小叶间和弓状动脉分支为主，可见动脉内膜水肿，纤维素坏死，血管腔内血栓形成，血栓机化，血管内膜葱皮样增生。

(3)皮质坏死型：是较大的，肾内动脉血栓形成和闭塞的后果，免疫荧光检查可见肾小球内纤维蛋白原沉积，有时见IgM及C3沉积在肾小球毛细血管壁。

病因尚不明，目前重点应积极防治各种感染性疾病，与腹泻相关的HUS，其致病因子是志贺毒素，大多与大肠埃希杆菌O157感染有关，应积极防治，前驱感染后发生HUS的预兆因素：

1.发生HUS的预兆因素： CRP>1.2mm/dl,白细胞>11.0×109/L,体温>38℃，这三项指标被认为是E.Coli感染后发生HUS的预兆因素。

2.发生HUS的危险因素：Bell等认为病初3天抗生素(制动剂)的应用，年龄<5.5岁，呕吐严重，白细胞>13×109/L发生HUS的危险比对照组高7～8倍。

3.发生D+HUS的高危参数 ：在细菌感染的胃肠炎后, 低水平的新蝶呤和高水平的IL8及特别低水平的IL10都是发生D+HUS的高危参数。

4.其他： 国外学者认为如果存在低酰基鞘氨醇三己糖血症,在VTEC感染后有HUS的高发病率。

5.HUS的保护基因： Shimazu等报道B抗原的表达对HUS的发病有一种保护作用。

以上供我们在临床预防工作中做参考。

急性肾功能衰竭 小儿低氯性氮质血症综合征 代谢性酸中毒 充血性心力衰竭

并发溶血危象，出血倾向，急性肾功能衰竭 ，可有氮质血症，代谢性酸中毒 ，高血钾等，可引发充血性心力衰竭 ，神经系统受累，部分可留有神经系统后遗症，智力低下 或癫痫 ，心血管系统受损表现为高血压 ，心律失常 和心功能不全，肝脏损害，可出现黄疸 等。

乏力 腹泻 食欲不振 血小板减少 腹痛 黏液便 氮质血症 心律失常 血尿 出血倾向

临床表现典型者常有前驱症状，以胃肠道表现为主，多有腹痛 ，腹泻 和呕吐，可有发热，嗜睡 ，乏力 ，食欲不振 等非特异性表现，腹痛严重者伴腹肌紧张 ，酷似急腹症 ;腹泻可为水样便 ，多见血便和黏液便 ，此期多持续数天至1周，偶有达2个月者。

前驱期后经数天无症状期进入急性期，出现溶血性贫血 ，急性肾功能衰竭 和血小板减少 ，患儿明显苍白，临床所见黄疸 不显著或仅面部呈柠檬黄色，初期可屡有溶血危象发生，于数小时内血色素下降30～50g/L;急性肾功能减退临床表现轻重不一，轻者仅短暂尿量减少，肾功能轻度减退，但多数患儿呈少尿 性急性肾功能衰竭，少尿可持续达2周甚至2周以上，同时有氮质血症 ，代谢性酸中毒 ，高血钾 等其他急性肾功能衰竭的表现，并可由于贫血，高血容量和电解质紊乱等引发充血 性心力衰竭 ;血小板减少致出血倾向 ，以消化道出血为主，可见皮肤瘀斑 ，偶见硬脑膜下或视网膜出血 。

由于HUS存在广泛的微血管血栓形成，可导致多系统损害，除胃肠道和肾脏外，尤以中枢神经系统受累多见，是最常见的死因，神经系统症状表现有激惹，嗜睡，焦虑 ，紧张，幻觉 ，定向障碍，惊厥 和昏迷 ，部分留有神经系统后遗症，如学习困难 ，行为异常，严重者可见智力低下或癫痫，心血管系统受损表现为高血压，心律失常 和心功能不全;胰腺受损者可出现暂时性或永久性胰腺内分泌机能不全;可有短暂的肝损害，偶见胆汁淤积性黄疸;肺，肌肉，皮肤及视网膜损害少见。

若有：

①少尿大于14天;

②无尿 大于7天;

③肾外器质性损害，则考虑为严重病例，与志贺菌感染相关的HUS病人，病情严重，在胃肠炎和这个综合征之间没有间隔时间，而且经常有DIC，预后不良，病死率高。

1.D+HUS临床特点 发病以婴幼儿最为多见，阿根廷报道发病年龄<2岁占90%，性别无明显差异，夏季多见且有小流行。

(1)前驱期：D+HUS患儿均以腹泻，呕吐，腹痛起病，可有水样或血水样便，前驱期一般为4天左右，经过1～5天(也可达数周)无症状期而进入急性期。

(2)急性期：常以呕吐，腹泻，无力 ，低热 起病，继之出现苍白，黄疸，皮下瘀斑，少尿，少数有抽搐 ，60%病人少尿持续1周左右，无尿有半数病人持续3天左右，重症病人进入无尿性肾功能衰竭，半数以上病人伴高血压 ，1/3患儿有中枢神经系统受累，包括运动，肌肉张力改变，共济失调 ，抽搐，偏瘫 等，3%～5%出现脑水肿 及昏迷，也是急性期最常见的死亡原因之一，40%病人可伴肝，胰损害，其他如心，肺，肌肉，皮肤及视网膜均可受累，但较为少见。

Siegler等累积20年对D+HUS临床经验，给严重病例定义为：年龄<2岁，前驱期即出现无尿，无尿持续7天以上，少尿大于14天，白细胞计数高于20×109/L及伴有肾外损害者(肾外损害约占25%，主要指神经系统受损如抽风 ，昏迷等)。

Caletti等对30例有持续蛋白尿 ，高血压及肾功能减退的D+HUS患儿，进行平均11.2年的追踪，并进行了肾活检，结果指出：17例为局灶性节段性肾小球硬化 伴透明样变，9例为弥漫系膜增殖性肾炎，2例为弥漫性肾小球硬化，2例为轻微病变。

2.继发性HUS 本病在儿童中少见，最常见感染为链球菌肺炎或败血症 ，其次为β-溶血性链球菌，支原体感染等，无季节差异，前驱症状最常见为上呼吸道感染，呕吐，发热，贫血，尿道感染，惊厥等。

临床表现除HUS三联征 外，高血压突出，神经系统损害严重，ESRD多见，且复发率高，病理改变与D+HUS主要区别为小动脉病变突出，血管内皮细胞增生及系膜细胞增生均较D+HUS显著，对D-HUS复发病例肾活检发现，肾小球小动脉内皮细胞及肌层细胞增殖，类似高血压改变。

1.血液检查 严重的溶血性贫血：在数天至数周内可发生反复的溶血，网织红细胞增加，髓母红细胞增加，亲血色蛋白减少，血常规示血红蛋白和血细胞比容下降，血小板下降，持续数天至数周，末梢血涂片 可见到怪异形状红细胞，盔形细胞和破碎的红细胞，生化检查示有代谢性酸中毒，高血钾，高血磷和低血钙，稀释性低血钠，氮质血症，胆红素及转氨酶增高，总蛋白和白蛋白降低，累及胰腺者有高血糖 。

2.尿检查： 血尿，蛋白尿和血红蛋白尿，尿沉渣 镜检有红细胞碎片，白细胞及管型。

3.粪便检查： 典型的腹泻后HUS有赖于粪便细菌培养和血清学分型，用免疫磁分离技术(immunomagnetic separation)分离EHEC 0157：H7，较培养方便快速。

4.Coombs试验： 多为阴性，红细胞酶活性正常。

5.其他

(1)凝血酶原时间：部分凝血活酶时间正常或轻度缩短，Ⅴ，Ⅷ因子正常或稍增加，纤维蛋白裂解产物增加，ATⅢ可减少。

(2)血清C3，C4和CH50可下降，C3可沉积在某些病人的肾小球内，血清IgG浓度开始下降，而IgA和IgM增加，在肾小球系膜区常检出IgM沉积物，纤维蛋白原沉积常见。

(4)有些病人BUN增加。

(5)有些病人血清胆固醇，三酸甘油酯和磷可增加。

其他辅助检查：常规做X线胸片，心电图，B超，脑CT等检查。

1.心电图，B超和X线等检查 并发心肌损害和中枢神经系统病变者,可有心电图，脑电图，脑CT，脑MRI等相应的异常改变。

2.肾脏病理改变 一般根据光镜所见,将其分为血管型，肾小球型，肾皮质坏死3种病理类型，免疫荧光检查可见IgM，C3及纤维素沉积在肾小球血管壁;电镜可见毛细血管内皮细胞增生，肿胀和脱落,管腔内有红细胞碎片，血小板和凝聚的纤维素，见到肾小管萎缩和间质纤维化及球性或节段性肾小球硬化，典型的病理特点是在肾脏内有广泛的肾小球血栓形成，本病的肾脏组织学改变分为4组,即局灶节段性肾小球硬化，弥散性系膜增生性肾炎，弥散性肾小球硬化，微小病变型。

诊断

患儿有前驱胃肠症状史，临床见急性溶血性贫血 ，血小板减少和肾功能急性减退，表现为苍白，尿量减少，尿检红细胞，蛋白及管型，血象呈贫血，血小板下降，涂片见异型红细胞和碎片，血生化示急性肾功能衰竭改变，即可诊断本症，本病的诊断依据是：

1.溶血性贫血 微血管病性溶血性贫血的证据。

2.血小板减少。

3.凝血异常 凝血酶时间延长，FDP升高。

4.进行性肾功能损害 BUN和Scr逐渐升高，同时有蛋白尿，血尿，管型尿 。

5.有先驱感染 本病常有先驱感染依据，多见婴幼儿，在成人多见于孕妇及产后。

6.病理变化特点 肾活检见到毛细血管腔内有血小板聚集及血栓形成，肾小动脉呈水肿及纤维素样坏死。

鉴别诊断

本病首先需与TTP相鉴别，此外，还需与恶性高血压 ，SLE，硬皮病 ，急性链球菌感染后肾小球肾炎，急进性肾炎 ，有血管内血栓形成 的肾病综合征 以及伴有多器官衰竭的革兰阴性细菌的败血症 相鉴别，婴儿期应注意与中毒性或缺血性肾小管坏死区别，年长儿则应与结缔组织病所致肾脏病变鉴别。

就诊科室：肾病内科 内科 血透中心 其他科室

治疗方式：药物治疗 支持治疗

治疗周期：6-12个月

治愈率：75%

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（3000——10000元）

(一)治疗 　　

对HUS的治疗强调加强支持、早期透析和积极对症处理的原则。 　　

1.对症治疗： 针对感染、贫血、高血压和肾功能衰竭进行治疗。 　　

2.抗高血压药物的应用： 例如硝普钠(nipride)、米诺地尔(minoxidil)、肼屈嗪(hydralazine)、硝苯地平(nifedipine)等。 　　

3.腹膜透析疗法： 早期透析可明显改善急性期症状，降低病死率。适应证为无尿>12h、氮质血症伴脑病或BUN>53.55mmol/L、血钾>6mmol/L和(或)心功能衰竭、顽固性高血压者。目前在儿科较为广泛使用的是腹膜透析。尽可能早施行此疗法以控制高钾血症、水中毒和严重代谢性酸中毒。 　　

4.支持疗法 ：及早加强营养支持、维持水、电解质平衡。 　　

5.特异治疗 　　

(1)输注新鲜冰冻血浆或血浆置换疗法。能补充刺激：PGI2生成的血浆因子，去除PGI2合成的抑制物。每天或隔天置换1次，3～4次后逐渐减少。 　　

(2)激素和抗凝剂的联合应用。 　　

(3)纤溶制剂、血小板解聚剂、抗氧化剂等。 　　

6.肾移植：存在争议，因移植肾可再发HUS病变;但也有成功的病例报道。 　　

7.其他疗法 肾上腺皮质激素、肝素及链激酶、抗血栓制剂(阿司匹林、双嘧达莫)、纤溶药物和维生素E等疗效不确切，一般并不提倡。对有血小板聚集者，可用依前列醇(PGI2) 静滴，其机制可能为抑制肾小球内血栓形成，利于肾功能恢复。初始剂量每分钟2.5ng/kg，1周内逐渐加量，疗程8～12天，剂量大时可致低血压及心律改变。 　　

(二)预后 　　

由于对HUS认识的提高和透析技术的广泛应用，病死率已降至10%以下。年龄小、有胃肠道前驱症状者，病死率低，肾功能恢复好，终末肾发生率低;而年长儿、无胃肠道前驱症状、无尿期>3天、有神经系统症状者、家族性发病者预后差。远期预后与临床肾脏损害程度及肾脏组织学受损范围有关。约有15%病例发展成慢性肾功能衰竭、持续高血压或神经系统后遗症。

1.做好保护性隔离，减少陪护、探视人员，保持床单元干净、整浩，病室每日开窗通风不少于2次。

2.加强皮肤、口腔护理，勤换内衣、内裤，协助水肿、透析患儿更换体位，防止皮肤持续受压。