慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者在患病期间多次出现急性加重症状，会对其生活质量和预后带来极其不利的影响，同时也会增加疾病所带来的经济负担。尽管我们一贯认为，感染是引起急性加重的「元凶」，但近期的研究发现，COPD 急性加重的临床表现多种多样，临床表现的异质性决定了不同的治疗方案和预后。

为此，来自西班牙塞维利亚大学的 Campos 教授等撰写了一篇综述，对支持 COPD 急性加重异质性的证据进行了探讨，考虑多种与分层相关的生物学和临床特征，提出了一个可用于指导治疗的双轴 COPD 急性加重分类方法，发表在近期出版的 Lancet Respir Med 杂志上。

COPD 急性加重的异质性

COPD 诊断、治疗、防治全球策略中，COPD 急性加重定义为一次以呼吸症状急性加重超出日常变异，需要改变用药方案为特征的急性发作。尽管该定义简单明了，却也包含了许多对患者个体病理生理学异质性、不同临床表现和治疗需求的未知。

病理生理学差异

COPD 患者呼吸道症状加重的原因众多：生理因素（炎症、水肿、感染），临床因素（心衰、肺栓塞、症状变化感知、用药依从性差）以及社会因素（缺乏家庭成员支持、社会经济地位较低）。患者的治疗方案应因急性加重的病因而异。因此，明确急性加重原因，并选择正确的治疗方案，是治疗 COPD 急性加重的首要问题。

COPD 急性加重常被认为是已有疾病慢性炎症过程的突然爆发，但引起慢性炎症突然爆发的诱因常难以查明。Bafadhel 等进行聚类分析后发现了 4 中急性加重类型：细菌为主型，病毒为主型，嗜酸粒细胞为主型和少炎症型。每种类型在处于临床稳定期时，似乎都有其独特的炎症特征。随后 Gao 等也报道了类似的结果。

不同的 COPD 急性加重的病理生物学机制存在差异，因此需要不同的治疗策略。实际上，已有多项研究提出了采用多种生物标记物来指导 COPD 急性加重抗生素和糖皮质激素治疗的方法。

抗生素

Anthonisen 等于 1987 年发表的研究认为，脓痰是 COPD 急性加重气道细菌感染的生物标记物。尽管这一临床表现的识别细菌感染的特异性低（15%），但敏感性高（95%），脓痰依然被推荐用于指导 COPD 急性加重的抗生素治疗。

其他具有更好诊断效力、提示 COPD 急性加重期气道感染的生物标记物仍有待发掘。其中一个生物标记物为 C 反应蛋白（CRP），但其在识别 COPD 感染病原菌方面仍存在争议。一项小型研究发现，识别细菌感染型 COPD 急性加重的 CRP 临界值为 19.65 mg/L（特异性 84%，敏感性 78%）。

另一种生物标记物为降钙素原。急性呼吸道感染的患者（不一定出现 COPD 急性加重）血清降钙素原浓度升高，抗生素治疗有效时可降至正常。此外，在此类患者中，降钙素原指导抗生素治疗可减少抗生素的应用和不良反应的发生。

一项随机安慰剂对照研究发现，低降钙素原水平的 COPD 急性加重患者也可从抗生素治疗中获益。此外，降钙素原水平无法识别 COPD 急性加重究竟是由细菌、病毒还是非感染因素引起，但是对需要入住 ICU 治疗的 COPD 患者，在提示气道感染方面，降钙素原要优于 CRP。

痰 IL-1β和血清 CXC 趋化因子配体 10 也被认为分别是细菌为主型和病毒为主型 COPD 急性加重的特异性标记物。然而，由于变异型大，临床难以检测，使得这些标记物尚无法进入临床应用。其他的生物标记物，如肾上腺髓质素前体和肽素，与院内死亡率相关，但识别 COPD 急性加重类型的作用尚不明确。

糖皮质激素

外周血嗜酸粒细胞增高（>2%，血循环嗜酸粒细胞）被认为是应用糖皮质激素治疗 COPD 急性加重的标记物。在概念验证研究中，Bafadhel 等研究发现生物标记物导向的治疗方案中，采用外周血嗜酸粒细胞计数来指导 COPD 急性加重的糖皮质激素治疗安全有效。

骨膜蛋白为气道上皮细胞和肺成纤维细胞内 IL-4 和 IL-3 诱导的细胞外基质蛋白，是提示气道嗜酸粒细胞性炎症的最佳标记物。在哮喘患者中，骨膜蛋白可提示吸入糖皮质激素的治疗反应，但目前尚无研究评估其在 COPD 急性加重中的作用。

呼出气一氧化氮（FeNO）水平似乎与病毒感染和痰嗜酸粒细胞升高相关，但是其与临床的联系相对较弱，静脉应用糖皮质激素无法降低 COPD 急性加重患者的 FeNO 水平。

临床特征差异

COPD 急性加重的临床表现多种多样。30 年前，Anthonisen 等依据三个主要症状：呼吸困难、痰量和脓痰，对 COPD 急性加重进行了首次分层。最近，Aaron 等采用每日症状来确定 COPD 急性加重的时长，同时依据起病速度（快速和缓慢）将 COPD 分为两种类型，快速型病程更短，常在春季发病，而缓慢型则在冬季多见。

西班牙一项多中心研究提出了 4 种 COPD 急性加重的类型（亚型 A-D，依据临床症状的严重程度和是否出现合并症来分类）, 这些类型与不同医院环境（普通病房和 ICU）、是否需要机械通气支持、有无并发症以及死亡相关。

由于临床症状的差异，多个研究小组提出了 COPD 急性加重的预后评分，其中 3 种评分具有量化的阈值指标（见表）。BAP-65 评分是基于血尿素氮水平、精神状态、心率和年龄，将 COPD 急性加重患者分为了 5 个风险层。这些风险分层与院内死亡率、机械通气时长、住院天数和费用相关。

表. 慢性阻塞性肺疾病急性加重严重程度积分与院内死亡风险  

DeCOPD 评分是基于年龄、呼吸困难、以往是否需要长期家庭氧疗或无创机械通气、精神状态改变、吸气时是否需要动用辅助呼吸肌、到达急诊室时是否存在矛盾呼吸等来评估 4 种死亡风险等级的。

最后，Roche 等提出了基于年龄、呼吸困难、多种临床体征（包括紫绀、吸气时动用辅助呼吸肌，胸腹矛盾运动、扑翼样震颤、神经系统损害和下肢水肿）的 COPD 急性加重的死亡风险积分，可将 COPD 急性加重分为不同的三种类型。

归纳：一个多方面 COPD 急性加重分类治疗方案

综上，文章作者提出了一个与 COPD 全球诊断、治疗、预防策略中，评估稳定期 COPD 患者的方法类似的临床双轴 COPD 急性加重分型方法（如图）。考虑到 COPD 急性加重的病理生理学和临床表现的差异，这一方法将患者分为 4 种类型（E1 到 E4），每个类型的治疗策略和短期风险均不相同，需要的医疗资源也因人而异。

图. 慢性阻塞性肺疾病急性加重分层示意图。E = 急性加重

病理轴包含了 COPD 急性加重的两个主要治疗药物：抗生素和全身激素治疗。作者提出，对明确细菌感染的患者应采用抗生素治疗，而当患者存在激素治疗有效的炎症，或是作为严重细菌感染的辅助治疗时，才需采用全身激素治疗。

另外，建议将咳脓痰这一症状作为开始抗生素治疗的前提，将外周血嗜酸粒细胞增高（>2% 外周血）作为激素治疗的前提。上述临床特征都易于发现，理论上具有较好的预测效力。

上图的临床轴提供了有关 COPD 急性加重治疗深度和最佳治疗组合的相关信息，两个轴联合应用能够指导治疗方案的制定。E1 中的 COPD 急性加重患者（嗜酸粒细胞炎症，低风险）可给予口服（或高剂量吸入）糖皮质激素治疗；处于 E2 的 COPD 急性加重患者（细菌感染，低风险）可给予口服抗生素治疗；而处于 E3（嗜酸粒细胞炎症，高风险）或 E4（细菌感染，高风险）的患者，则需要住院（普通病房或 ICU），分别接受全身糖皮质激素或抗生素治疗。

部分高风险患者可从糖皮质激素联合抗生素治疗中获益，细菌感染引起 COPD 急性加重的患者或可取得相应疗效，但仍存在争议。这一方案着眼于细菌和嗜酸性粒细胞相关的 COPD 急性加重，其他类型（如 Bafadhel 等定义的病毒为主的和轻型炎症的急性加重）或仍需其他方案治疗。

不足和机遇

单用抗生素与单用糖皮质激素以及二者联用，在不同类型 COPD 急性加重治疗中的疗效和安全性，仍有待设计良好的临床研究进行验证。例如，有证据表明，入住 ICU 治疗的患者在不考虑其他临床特征的情况下，使用抗生素治疗有效。但是，这一证据同时认为，急性加重期间使用抗生素与预防急性加重反复发作之间的联系非常微弱，甚至为负相关。

急性加重期和稳定期的炎症表现之间的相互联系也有待阐明。有证据显示，处于临床稳定期的 COPD 患者检测到气道细菌定植会显著增加其细菌相关 COPD 急性加重风险；处于临床稳定期的 COPD 患者，若痰嗜酸粒细胞增多，则其嗜酸粒细胞相关的 COPD 急性加重发生的风险也增高。

但类似的联系在病毒相关和轻炎症型 COPD 急性加重中并未得到肯定，且并不适用于个体患者。目前尚无证据表明，频繁和非频繁 COPD 急性加重患者在出现急性加重时需要不同的处理方法。

应制定严重程度积分来评估社区患者急性加重的程度，此处采用的临床积分主要着眼于需要到院内治疗（急诊或病房）的急性加重。采用这些评分标准对患者进行评估较为费时，但确实能够客观地评估患者病情，从而使得医生做出正确的治疗方案。其中部分评分已经在其他的呼吸道疾病（如肺炎和肺栓塞）中得以常规应用，并且获得不错的效果。

最后，研究者们还应探讨生物标记物是否能够取代现有的严重程度积分（见表）。例如，CRP 水平超过 100 mg/ml 则提示发生不良事件的风险增加近 4 倍；前肾上腺髓质素血浆浓度超过 0.84nmol/L 则提示院内和长期死亡风险增加；肽素水平低于 40pmol/L 与减少住院天数和更好的短期和长期临床预后相关。

若能得到验证，将双生物标记物应用于 COPD 急性加重进行分层则指日可待：一个用于明确 COPD 急性加重类型，另一个用于评估严重程度。