本文译自NEJM杂志Case Report，对该例患者的临床表现和诊断思路进行了详细解析。

病例简介

患者，男，65岁，既往有肺气肿和炎症性肠病，此次因呼吸困难、低氧血症和肺部疾病进行性加重入院。

患者既往体健， 3年前感染了一次带状疱疹，之后不久出现血便，诊断为炎症性肠病，口服美沙拉嗪治疗，症状好转。近两年来，患者出现运动后呼吸困难症状。一年前进行过一次肺功能检查，诊断为慢性阻塞性肺疾病（COPD）和进展型肺气肿，随后给予噻托溴铵吸入治疗。

6个月前，患者呼吸困难频繁发作，必要时需采用鼻导管吸氧2L/分，多次使用抗生素并且按照逐步减量的方法口服泼尼松治疗。患者症状有一过性好转。5个月前出现咳嗽、咳痰症状。

患者在外院行胸部CT扫描，提示有肺气肿和支气管壁增厚的表现，两肺下叶、右中叶、舌叶有新发的树芽征、小结节和网格状影。右下叶新发结节状斑片影，大小为1.4cm×1.8cm。以上征象提示为吸入性肺炎，同时排除了肺栓塞。

患者本次入院前3个月的心脏超声检查提示其心脏运动功能不协调，左室射血分数为65%，舒张功能障碍，估测肺动脉压力为45mmHg。

7周前患者运动后呼吸困难加重，给予支持性氧疗（鼻导管吸氧，2L/分）。

3周前患者活动后呼吸困难加重并且出现干咳和37.8度的发热，即使在家中也无法进行短距离行走。患者口服泼尼松、吸入噻托溴铵、莫米松联合福莫特罗吸入治疗、口服阿奇霉素抗炎，症状没有改善。在吸氧2L/分的情况下稍一活动氧饱和度下降至75%，将鼻导管吸氧浓度调至4L/分，每天24小时不间断吸氧。口服两天左氧氟沙星后至外院就医。

患者平时常规使用美托洛尔、甲泼尼龙、加巴喷丁。查体：患者体温36.8度，血压为119/73mmHg，脉搏83次/分，呼吸频率为30次/分，呼吸室内空气时氧饱和度为70%，吸氧4L/分时可升至95%，胸部查体发现右肺呼吸音减低，上肺有弥漫性的哮鸣音。血小板、电解质、血糖、血钙、肌酸激酶、肌酐均在正常范围。心电图提示偶发室性早搏。

后前位以及侧位胸片提示两肺多发薄雾状斑片影，右下肺明显（图1A&B）。随后进行的胸部CT检查提示两肺磨玻璃样影（图1C&D），右中叶、右上叶和左上叶上段浸润明显，两下叶浸润表现较轻。之前CT上的树芽征和结节影已经消散，这与肺炎的表现一致。没有肺门或者纵隔淋巴结肿大以及胸腔积液的表现。没有发现支气管扩张和蜂窝肺，提示存在肺间质纤维化。心脏没有扩大。

图1 患者3周前入院就医的胸部影像学检查结果

血清学检查：抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、风湿因子均为阴性。G-实验阴性。在外院给予患者泼尼松、加巴喷丁、美沙拉嗪口服，吸入噻托溴铵和硫酸沙丁胺醇，左氧氟沙星抗感染治疗。患者没有发热和咳痰。

本次入院前两天，患者呼吸状态恶化，将吸氧浓度调至80%并改为面罩吸氧，血氧饱和度只能维持在85%-90%。停用泼尼松，改为甲强龙，并予复方磺胺甲恶唑口服。心脏超声提示左室功能正常，射血分数为50%，超声造影阳性（注入含有造影剂的生理盐水提示经房间隔右向左分流）。

入院前一天，心脏冠脉造影正常，经导管测定肺动脉嵌顿压为13mmHg，肺动脉压力为39/20mmHg(平均28)，没有左向右分流的证据。住院第9天转院进一步治疗。

患者有高血压病、高脂血症和抑郁。在转院过程中使用过的药物包括：琥珀酸氢化考地松、复方磺胺甲恶唑、左氧氟沙星、依他普仑、加巴喷丁、肝素、美托洛尔、潘妥洛克、莫米松、对乙酰氨基酚和安定；面罩吸氧浓度为80%。没有过敏史。

患者之前做销售工作，现已退休。已婚，饲养狗和猫作为宠物。发病前，偶尔从事园艺活动，没有接触鸟类、干草，没有石棉等物质的职业性暴露。每天饮酒两次，不使用违禁药物，吸烟50包/年，8个月前因为呼吸困难戒烟。其母有COPD。其子孙均健康。

入院查体：体温正常，血压130/90mmHg，脉搏90次/分，呼吸频率24次/分。呼吸音减弱，未闻及哮鸣音及爆裂音。入院时血氧饱和度67%，通过鼻导管吸氧4L/分后升至89%~90%。给予面罩吸氧10L/分约两个半小时后，予高流量吸氧面罩，在60%的氧浓度下，氧饱可达到93%。其余查体无特殊。

心电图提示为窦性心律，91次/分，偶发室性早搏以及可疑房早伴差异性传导。入院3.5小时后，查血电解质、血钙、血磷、血镁、球蛋白和肌酐均无异常，查血小板计数、肝功能以及凝血功能均无异常。其余检查结果见表1。

表1 实验室检查结果

鉴别诊断

患者为65岁老年男性，有两年活动后呼吸困难的病史和50年包的吸烟史。转院后呼吸困难加剧，伴有干咳、低热、低氧血症，并且对抗生素和泼尼松治疗无反应。

医生最初怀疑，患者两年逐渐加重的呼吸困难和目前的疾病状态之间有关联。大多数慢性呼吸困难的患者都可以归纳到以下5种情况：哮喘、肥胖或者机能失调、心脏病、COPD、或者间质性肺疾病。患者没有明确的哮喘病史，肥胖或者机能失调也不会导致如此严重的低氧血症，大量的心脏方面的检查也无法提供呼吸困难的原因。

其肺动脉楔压和心衰相关，我推测如此严重的低氧也会使得楔压升高。查体没有发现颈静脉怒张。胸部影像学也没有发现胸腔积液和心包腔积液。尽管患者的B型脑钠肽升高，达988.5pg/ml，但是左心功能不全的患者即使B型脑钠肽升高，也一样不能解释其呼吸困难。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）

COPD能够解释患者的慢性呼吸困难吗？患者大量吸烟的病史会增加COPD导致呼吸困难的可能性（似然比：8.0-19.0）。尽管患者之前使用抗生素和糖皮质激素后症状改善支持COPD的诊断，但如何解释其突然加重的呼吸困难？

反复发生的上呼吸道感染可以触发COPD的急性发作，这可以部分的解释患者目前的情况，但这些急性发作对于他来说是从来没有经历过的。为什么COPD的症状突然明显了？患者最近不得不戒烟，这是其躯体症状恶化到无法耐受烟草的标志。

由于患者表现为慢性、逐渐加重的过程，但其6个月来的3次胸部CT均没有明显的进展表现。相反，最新CT出现了新发的、广泛分布的孤立性斑片状磨玻璃影。CT可以显示支气管和血管的边缘，因此与实变的斑片影不同，磨玻璃影是CT空间分辨率不足的异常征象。

磨玻璃影可以是局限性的、斑片状的或者弥漫的。从组织学上讲，这表示含气的肺泡腔被分泌物、液体或者血液部分浸润，肺毛细血管的容量增加，以及部分肺泡塌陷或者肺间质增厚。此种征象的鉴别诊断相当广泛，又往往伴随着其他的CT表现。

比如，与曲霉病相关的晕征就表现为圆形的斑片影中含有实变部分。该患者不寻常的地方在于其斑片影是孤立的，不和其他的放射学征象相关联。可导致急性或亚急性的磨玻璃影的疾病较少，见下表2。

表2 弥漫分布的孤立性磨玻璃影的病因

急性或者亚急性间质性肺疾病

间质性肺疾病是以咳嗽、呼吸困难、低氧血症等为特征的一组疾病的统称。许多间质性肺疾病都会出现弥漫分布的孤立性磨玻璃影。结合患者有吸烟史，要考虑脱屑性间质性肺炎和呼吸性细支气管炎。这两种疾病的病程往往只有数周，然而有时候需要过好几个月患者才会有明显的症状。

本例患者有一些特征不符合以上诊断。首先，这两种疾病的好发年龄为40-50岁，而患者已经70岁。其次，脱屑性间质性肺炎在戒烟后症状就会稳定，而且对糖皮质激素治疗反应好，一般不会复发，而呼吸性细支气管炎的临床过程要好于本例患者。

非特异性间质性肺炎的发病过程为数周，更多时候为好几个月。大约有1/3的患者有流感样症状，多数患者查体时可以闻及清晰的爆裂音，这两点与本例患者都不符合。非特异性间质性肺炎往往伴随有结缔组织疾病，有风湿因子和抗核抗体滴度的升高。该患者没有结缔组织疾病的症状，检查风湿因子和抗核抗体均为阴性。

考虑到患者快速进展为呼吸衰竭，不能够排除急性间质性肺炎。大多数报道的急性间质性肺炎患者都有流感样症状，而且一开始胸部CT上多有孤立的磨玻璃样斑片影，但是往往会进展到实变（这一点与急性呼吸窘迫综合症类似），这些表现与该患者不符合。过敏性肺炎也与患者的临床过程不符合，患者没有吸入有机致敏物质的病史和职业暴露史。

最后，患者曾经被诊断为结肠炎，联系到患者有炎症性肠病，需要考虑隐源机化性肺炎的诊断（过去叫闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎）。可是这种疾病的经典影像学表现为斑片状实变影，很少表现为弥漫分布的孤立性磨玻璃影。并且，对糖皮质激素的治疗反应好。

药物中毒

很多药物会产生磨玻璃影。当出现症状时，患者正在服用美托洛尔、赖诺普利、加巴喷丁以及美沙拉嗪。在这一清单中，只有美沙拉嗪会导致呼吸困难、干咳和低热。美沙拉嗪的肺部毒性往往在服药后数天至数年后出现。

患者服用该药物已经两年了。可是，美沙拉嗪的肺部毒性往往表现为实变、浸润和渗出，很少为弥漫分布的孤立性磨玻璃影。因此，不考虑是美沙拉嗪导致患者产生了目前的症状。

机会性感染

伴随有孤立性磨玻璃影的感染包括：呼吸道合胞病毒（RSV）、巨细胞病毒(CMV)、单一疱疹病毒、肺孢子菌肺炎。RSV在老年人中是一种严重的感染，年发生率为3%-7%。COPD会增加RSV发生的几率。

因为RSV攻击支气管上皮，导致阻塞性病变和增加气道阻力，听诊时可闻及哮鸣音（患者病程开始时的体征）。然而，RSV通常先感染鼻咽部，产生鼻炎、流涕、鼻窦炎和结膜炎，1到3天后才播散到肺部。患者没有这些症状，不考虑RSV。

CMV肺炎很少发生在免疫功能正常的宿主中，CMV肺炎的经典病程为两周以上，症状为发热、呼吸困难、干咳以及严重的低氧血症。然而，CMV往往会波及多个器官，产生结膜炎、肝炎、或者结肠炎，尽管患者症状很像CMV肺炎，却均没有这些表现。

单一疱疹病毒肺炎几乎只见于免疫抑制的宿主，往往由局部侵犯，口腔误吸或者生殖器病灶血液播散传播，该患者没有口腔或者生殖器病灶。因此也不考虑。所以，排除了其他的诊断后，只剩下肺孢子菌肺炎。

肺孢子菌肺炎

该患者有可能是肺孢子菌肺炎吗？肺孢子菌肺炎有两种典型的临床表现，取决于患者是否感染人类免疫缺陷病毒（HIV）以及获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。尽管两种情况下患者都有干咳、低氧、呼吸困难、和低热，但是HIV–AIDS的病程更长，通常为几周而不是几天，细菌负荷更大，往往低氧血症倒不是很严重。

弥漫分布的孤立性磨玻璃影在感染HIV的患者中很常见。该患者属于感染了HIV还是没有感染HIV的人群呢？根据病程应该属于前者，但是低氧血症更加严重，所以一时很难确定。

为什么一个65岁的男性会感染肺孢子菌肺炎呢？应考虑该患者是否为皮质激素诱导的免疫缺陷或者存在T细胞免疫调节缺陷。

糖皮质激素

患者在入院前6个月中反复口服泼尼松，糖皮质激素会增加肺孢子菌肺炎发生的风险。在HIV阴性的肺孢子菌肺炎患者中，92%在诊断前1个月内有口服糖皮质激素的病史。然而，其他导致免疫抑制的情况（癌症、自身免疫性疾病、血管炎）或者器官移植等，都需要平均口服泼尼松30mg，疗程12周。

对于该患者，尽管有口服皮质激素导致肺孢子菌肺炎的可能性，但患者在弗罗里达时并未服用泼尼松，因此可排除这种可能。另外，肺孢子菌肺炎患者合并有COPD且间断使用皮质激素的情况很罕见。

T细胞免疫调节功能的缺陷

再需要考虑患者是否存在T细胞免疫调节功能的缺陷。在患者转院前8天有过淋巴细胞的减少，最初医生考虑跟使用泼尼松相关。然而计算了淋巴细胞的绝对计数后，发现数目低的令人吃惊（837个/ml）。

一项研究发现，当淋巴细胞计数绝对值小于800个/ml时，CD4+ T细胞小于200个/ml的特异性是100%。大多数淋巴细胞减少的原因在本例患者中都可以排除（见表3），因此要考虑原发性免疫缺陷、特发性CD4+ T细胞减少，以及HIV感染。

表3 淋巴细胞减少的原因

成年人中原发性免疫缺陷很罕见而且多是体液免疫缺陷。根据疾控中心（CDC）的定义，特发性的CD4+ T细胞减少是指在除外HIV感染和其他免疫缺陷原因的情况下，CD4+ T细胞计数小于300个/ml。这种情况很罕见，而且是一组不同原因疾病的共同表现，患者可以完全没有症状也可以反复发生机会性感染。这与炎症性肠病有关联。

可是，只有HIV阴性的患者才考虑特发性CD4+ T细胞减少。尽管该患者没有感染HIV的危险因素，但是能够排除感染的可能性吗？根据CDC筛查HIV的指南，该患者不在常规筛查的年龄段内（13到64岁）。Arthur Miller的话剧《推销员之死》提示，患者还有“推销员”这样一个危险因素，他也是人，也会坠入情网。

总体上回顾患者的病史和各种线索，提示他可能为HIV–AIDS。尽管带状疱疹多发生在50岁以上的老年人，但是3年前患者的那一次发作提示其免疫功能下降。如果当时他更年轻一点的话，就会被要求检测HIV。

患者出现血便，被认为是炎症性肠病导致的，也提示了感染或者粘膜免疫功能受损。两年内COPD进展如此的快是极不寻常的，然而有报道HIV感染者COPD的病情会加速恶化。6个月来不断出现的气喘提示反复的感染，也许孢子菌肺炎的发生会更早一些，而且每一次使用糖皮质激素也部分缓解了病情，虽然前两次都没有提示这一点。

另外一个线索是患者白蛋白水平较低，提示其存在长期的慢性炎症。医生都会被固定的思维模式所束缚，这叫做“框架偏差”，即对爷爷级病人的呼吸困难症状局限在几个特定的疾病上，而不去考虑老年人也会感染HIV。结果就是，老年患者的HIV感染的诊断往往被延误。

综上，患者应为HIV感染合并孢子菌肺炎，应对患者做HIV抗体检查，并检查诱导痰中是否分离出耶氏肺孢子菌。

初步诊断

间质性肺疾病、肺孢子菌肺炎、进展性HIV感染。

病理讨论

入院使用免疫荧光法进行诱导痰查耶氏肺孢子菌结果为阳性（图2）。肺孢子菌肺炎的诊断成立。另外，入院时查血清G试验结果为370pg/ml（参考值:<60pg/ml），也支持肺孢子菌肺炎的诊断。第二次HIV抗体的检测也是阳性，HIV感染的诊断成立。

图2 免疫荧光染色的诱导痰标本

治疗

确诊后，患者查CD4+ T细胞计数为5个/ml（4.1%），与HIV-AIDS符合。HIV RNA拷贝数为20000个/ml，基因型检测为非HIV耐药突变型。考虑到患者的CD4+ T细胞计数小于50个/ml，其他机会性感染的可能性大大增加。筛查后发现CMV病毒负荷为1070拷贝/ml。

立即给予大剂量的复方磺胺甲恶唑（SMZ）。并继续泼尼松口服，3周内缓慢减量。口服SMZ出现的副作用在可以接受的范围以内，几天后开始抗病毒治疗，并预防鸟分枝杆菌的感染。

HIV感染初始治疗选择埃替格韦、cobicistat、替诺福韦和恩曲他滨四联。尽管患者有CMV病毒血症，但是目前的指南不推荐对无症状的患者进行治疗。

尽管快速的采取了抑制病毒复制的措施，其CD4+ T细胞计数回升缓慢。大约有10%-15%的HIV感染者CD4+ T细胞计数恢复失败，这表明患者免疫重建失败，也是预后不佳的表现。

患者的治疗也因为一过性的肾上腺皮质功能不全而变得复杂。目前，患者体内的HIV病毒被完全抑制住了，治疗的主要的矛盾在于肺部感染。如果该患者可以更早的被诊断出HIV感染，许多并发症就可以避免。

事后总结，该患者错过了发现其HIV感染的机会，使得肺部疾病、机会性感染和死亡几率大大增加。患者去医生处就诊时，并不总是合并有HIV感染的危险因素，尤其是发生在早几年，这也体现了要求对所有成年人进行HIV检测的重要性。

从2006年开始，CDC推荐对所有64岁以下的成年人进行HIV筛查。但是考虑的疾病的流行病学，结合该例患者，对于更大岁数的患者一样也需要进行HIV常规筛查。

最终诊断

HIV感染，AIDS，肺孢子菌肺炎