近期，来自耶鲁大学医学院皮肤科的 Ian D Odell 博士通过一则病例介绍了骨髓增生异常综合征引起的白血病性血管炎，全文发表在 The Lancet 杂志上。

基本情况

患者女，75 岁，黑人，患有胰岛素依赖型糖尿病，体型肥胖。因四肢瘙痒 10 天，伴夜间盗汗 2-3 个月，且右侧头痛、鼻窦疼痛阻塞 3 周就诊。因怀疑颞动脉炎，患者服用强的松治疗，用药期间发生了上述皮肤病损。患者无发热、腹痛、腹泻、肌痛和关节痛。体格检查正常。

皮损特点

于患者两侧肘部伸侧面至前臂、膝部和胫部可见数个 1-2 cm 大小的水肿样粉红色丘疹，中央区呈暗紫红色，皮损形态类似于多形性红斑的非典型性丘疹。（如图）膝部和胫部病损与图示相似。在足部内侧面沿华莱士线、以及手指和脚趾末梢可见大约 20 个红斑，直径为 5-15 mm。口腔软腭处可见一 2 mm 大小的糜烂，面部无病损。

鉴别诊断

需与多形性红斑、持久性隆起红斑（一种好发于上下肢关节伸侧面的小血管炎）和 sweet 综合征相鉴别。

实验室检查

1. 血常规：显示全血细胞减少：白细胞计数为 2.7×109/L, 其中中性粒细胞占 43%、淋巴细胞 37%、单核细胞 8%、嗜酸性粒细胞 1%、异型淋巴细胞 1%、未成熟中性粒细胞 10%；血红蛋白 100 g/L；血小板计数为 129×109/L；存在轻度的中性粒细胞减少症，中性粒细胞绝对计数（ANC）为 1.4×109/L。

2. 肝功能检查正常；

3. 尿常规：蛋白质（++）、无血尿；

4.PCR 结果显示疱疹病毒、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）和冷球蛋白均为阴性；抗核抗体滴度＜1:40；血清和尿液的蛋白电泳未见离散的异常区带；免疫固定电泳未见单克隆组分；但定量免疫蛋白结果显示 IgA 高于正常高值的 2 倍（8860 mg/L，正常值为 700-4000 mg/L）。    

5. 皮肤活检：结果均显示在小血管和中等血管周边和内部存在非典型单核细胞的浸润以及相关的血管损伤（红细胞渗出、白细胞破裂和纤维素样变性）。非典型细胞可显示为原始细胞的形态学特征，过氧化物酶普遍阳性，包括 CD15、CD43、CD45、CD68 和 TIA-1。上皮可见散在的坏死角化细胞。

6. 直接免疫荧光检查未见 IgG、IgM、IgA 和相关补体的特异性沉积。

7. 组织病理学检查结果支持非典型髓系细胞介导的白血病性血管炎这一诊断。

8. 骨髓活检结果为早期髓样形式增多，表现为 CD34+原始粒细胞高达 5%，这些原粒细胞的非成熟前体物存在异常定位，并且可在正常骨髓中发现无纤维化的巨核细胞病态造血现象。

9. 在检测到的 18 个分裂中期的骨髓细胞中，有 11 个细胞表现为异常的复杂核型：1 号染色体为两条，但额外的一条存在 1q、3p 和 5q 段缺失；7、17、22 号染色体丢失（45,XX,+1,del(1)(q21),del(3)(p14),del(5)(q13q31),-7,-17,-22[cp11]/46,XX[7]）。

10.FISH 试验显示约 54% 的骨髓细胞存在 5q 和 7q 的丢失。

诊断

综合这些检查结果，可诊断为骨髓增生异常综合征（MDS），进一步分型为难治性贫血伴原始细胞增多-1（RAEB-1）。

治疗与疗效

与白细胞碎裂性血管炎相比，白血病细胞直接介导血管损伤而引起的白血病性血管炎极为少见，前者病变由成熟的中性粒细胞介导，且在 MDS 患者中更常见。

在该病例中可见，患者皮损表现为分布于四肢的典型的红斑样或紫癜样丘疹、结节和斑块，该表现类似于结节性红斑的病损。白血病性血管炎通常见于急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征的转化期，较少见于 MDS 发病期。

基于患者当前分型为 RAEB-1、核型复杂但无需输血，根据 WHO 预后评分系统，将其评为 4 分，处于高风险组，预期中位数存活时间为 26 个月。而白血病性血管炎本身就意味着预后不良。

由于该患者对激素治疗无应答，我们给予阿扎胞苷 75 mg/m2 皮下注射，连续用药 7 天后，患者的白细胞计数和皮损情况恢复极好，于是我们又继续用药 3 个疗程。

在最近的一次随访中，距患者首次服用阿扎胞苷已过去了 4 个月，除了仍轻微贫血外，患者状况保持良好，血液学缓解也进展顺利。皮损愈合良好，残留炎症后色素沉着。自从服用阿扎胞苷后，患者已不需输注任何血液制品。

白血病性血管炎的发病机制以及该病与 MDS 的关联尚未明确。目前只发现，MDS 与单克隆球蛋白增多症和血管炎这两种免疫疾病有关。

尚未报道过关于白血病性血管炎的免疫球蛋白检测数据，而该患者升高的 IgA 水平，到底只是 MDS 造成的免疫功能紊乱，还是血管炎的致病因素？我们对此仍不知晓。持久隆起性红斑也可造成伸肌侧血管炎性皮损和 IgA 水平增高。

本病例描述了一种少见的可提示 MDS 发病的血管炎，也提醒了各位医师，对于不明原因的皮肤血管炎，我们应高度怀疑有无血液学恶性肿瘤的可能，并对其免疫球蛋白水平予以测定。

图. 骨髓增生异常综合征并发白血病性血管炎的皮肤病损

（A）右臂可见水肿样红色丘疹和斑块，中央区为深红色。

（B）从右臂处取皮损样本做活检可见非典型单核细胞渗入血管壁以及纤维样变和中性粒细胞少量聚集。图中也可见红细胞渗出和白细胞破裂。

病例分析

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞，以血细胞病态造血，高风险向急性白血病转化为特征的异质性疾病。高达 10% 的患者可出现全身性或免疫系统的相关临床表现，而这些表现在慢性髓单核细胞性白血病患者中更为常见，该病为 MDS 和慢性骨髓增生性肿瘤的一种重叠疾病。

MDS 并发的自身免疫性紊乱包括血管炎、血清反应阴性的多发性关节炎、嗜中性皮肤病、炎症性浆膜积液、自身免疫性血细胞减少症以及冷球蛋白形成。

就血管炎来说，MDS 通常并发白细胞碎裂性血管炎和小血管炎，较少侵犯大血管。也有报道表明 MDS 患者可并发贝赫切特病，这些患者的细胞核型可见 3 条 8 号染色体，且常见于亚洲人群。

到目前为止，MDS 并发的最常见的皮肤性血管炎仍是由成熟中性粒细胞介导的白细胞碎裂性血管炎，并且这种系统性血管炎常提示 MDS 预后不良。

骨髓原始细胞渗入皮肤组织引起的皮肤白血病，皮损形态多样，但最常表现为丘疹、结节和斑块。该病常并发于急性白血病，较少见于高风险型 MDS。白血病性血管炎是其中少有的类型，其发病机制是通过白血病细胞破坏血管壁而造成血管损伤。且该病常并发于急性白血病，极少见于 MDS。

Ian Odell 和他的同事在 The Lancet 发表了一个相关病例：75 岁患者，难治性贫血伴原始细胞增多-1（RAEB-1），高风险型，根据其白血病性血管炎表现诊断为 MDS，这在临床上尚属首例。

白血病性血管炎的皮肤病损通常为四肢非特异性的红斑样或紫癜样丘疹、结节和斑块。该病例需与多形性红斑、持久性隆起性红斑和 sweet 综合征相鉴别。考虑到其发病机制可能为免疫介导（目前仍知之甚少），皮质类激素为治疗白血病性血管炎的一线药物。

对该病例而言，尽管皮肤样本的直接免疫荧光试验未见任何 IgG、IgM 和 IgA 的特定沉积，但以高 IgA 为特征表现的高球蛋白血症可作为免疫机制的证据之一。

由于报道的病例数过少，患者对类固醇的应答率无从得知。但考虑到原始造血细胞是引起白血病性血管炎的直接原因，所以可以通过细胞毒性药物或分化治疗来降低原始细胞成分。

该患者经过阿扎胞苷治疗后，血液学和临床表现均好转，说明对这种少见的皮肤并发症而言，治疗其原发血液疾病才是最适当和最有效的疗法。