来自NEJM的病例，快来挑战一下。

病史特点

现病史

患者男性，68岁，既往有多发性骨髓瘤（MM）病史，本次因皮肤紧绷、关节痛和手足肿胀就诊于风湿科。

在诊断MM前，患者仅有贫血的症状，内镜和结肠镜检查均未见异常。后行骨髓病理穿刺活检提示浆细胞占30%，流式细胞学提示IgG-lam型（M蛋白），多发性骨髓瘤诊断成立，X线提示多发骨质破坏。

患者的初始治疗为来那度胺+PCD方案（硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松）。随后再次入院予马法兰化疗，并行自体干细胞移植，随访一直为CR。

3月前，患者因背部疼痛入院。腰椎MRI提示多发退行性病变，腰椎和左髂骨多个增强病变，第1、2腰椎压缩性骨折，符合多发性骨髓瘤病史。2月前，患者出现手部肿胀疼痛，紧接着出现下肢水肿、手足皮肤紧绷、躯干、手臂和大腿弥漫性色素沉着。随后给予来那度胺维持治疗，但第一个疗程就因症状加重停药。

关节疼痛及色素沉着进行性加重。但患者的各项指标大部分正常，具体见表1。尿蛋白90mg/L（正常值 0-135），脂肪垫细针穿刺活检未见肿瘤细胞及淀粉样变。经胸超声心动图示轻度二尖瓣不全、轻度三尖瓣不全、左室射血分数64%，升主动脉直径41mm（正常值<36mm），未见淀粉样蛋白及心包积液。尿常规正常。患者被转诊到风湿科继续治疗。

表1

既往史

既往有高脂血症、高血压病史，有腰痛及胃食管反流病病史，11年前因结肠息肉行结肠息肉切除术，因前列腺癌行前列腺癌根治术，目前服用的药物包括阿昔洛韦，伐他汀，和奥美拉唑。患者和其妻子居住，办公室上班，20年前戒烟，适量饮酒，未服用过非法药物。患者母亲和舅舅有风湿性关节炎病史。

查体

Bp 112/63mmHg，P 100次/分，体温、呼吸、氧饱和度均正常。左右胸骨上界均可闻及2~6级收缩期杂音，双侧掌指关节和近端指间关节胀痛、下肢水肿，无红斑及皮温升高。掌指关节及踝关节活动度下降，掌指关节及下肢皮肤色素沉着。

辅助检查

CRP 54.7mg/L（正常值<8），SSA), SSB), Sm, RNP, Jo-1, Scl-70和环状瓜氨酸肽结果阴性，肌酸激酶水平正常。目前予泼尼松减量治疗。

五周前患者从国外旅游回来后诉乏力加重、活动耐量下降，体重下降约3.5kg。服用强的松治疗后关节疼痛有所减轻，但仍然僵直。查体除了呼吸稍促、掌指及近端指间关节仍肿胀外，余未见明显异常。大便黑褐色，潜血阳性（3+）。奥美拉唑量增加至每天2次，并安排内镜检查。

一周后（出现该症状后6周）患者因贫血加重再次入住其他医院，输注红细胞悬液后红细胞压积上升至27.9％，内镜检查结果示急性胃炎，患者三天后出院。但仍有黑便和贫血，结肠镜显示良性息肉，已切除。每月输注红细胞悬液和丙种球蛋白，关节疼痛及僵硬稍有改善，最近又出现认知功能障碍，皮肤仍紧绷，行皮肤活检，结果如下图。

鉴别诊断

该患者诊断多发性骨髓瘤诊断明确，目前处于缓解期，胃镜提示胃窦血管扩张出血，胸部CT提示肺间质纤维化、少量胸腔积液，伴有认知功能障碍、急性肾衰竭及微血管性贫血。虽然其病变累及多个器官，但鉴别诊断重点是患者急进性的皮肤增厚伴色素沉着及相关性皮炎，皮肤疾病及色素沉着是该病的主要线索。

胸部CT检查结果

多发性骨髓瘤和系统性淀粉样变

患者的这些症状是否由多发性骨髓瘤引起？各项检查指标提示骨髓瘤仍然缓解。此外，如果皮肤破损是由于浆细胞浸润，应该表现为结节，而不是本例的弥漫皮肤浸润。同样地，脂肪垫活检、超声心电图及皮肤活检均不支持系统性淀粉样变。

淀粉样变患者通常有出血性病变，关节病通常炎症反应不大且通常累及近端关节。该患者皮肤及关节的病变不支持系统性淀粉样变。

毒性反应

患者的这些临床表现是否与药物的毒性及最近的MRI检查有关？在治疗的过程中，患者服用过几种药物，可能会出现一些副作用。来那度胺可引起弥漫性皮疹，但这种皮疹通常是湿疹，很少出现皮肤增厚。环磷酰胺和马法兰可引起第二肿瘤，这也不符合，输注免疫球蛋白可引起肾毒性，这能部分解释患者的急性肾功能衰竭。

难道该患者出现的急进性皮肤增厚和色素沉着是由于MRI的显影剂钆？在极少数情况下，用钆行MRI检查可导致肾系统性硬化，这一过程主要影响皮肤，但也影响内脏，有肺纤维化、心脏浸润和神经病变的报道。

肾系统性纤维化通常出现在肾功能有严重损害的患者中。在接触钆后，皮肤可迅速出现改变，通常会出现发热、瘙痒和色素沉着。急性期演变为进行性纤维化，累及真皮及深层软组织。皮肤感觉大理石样，大腿部通常出现大片斑块，很少累及手臂及躯干。

由于患者的年龄及骨髓瘤病史，可能会增加钆诱导的肾脏疾病风险，但患者在做MRI检查时肾功能正常，此外，患者关节的炎性改变不能用肾系统性纤维化解释。

多发性骨髓瘤相关的皮肤疾病

硬肿病是一种以粘蛋白沉积为特点的疾病，其发病与感染、糖尿病或意义未明单克隆免疫球蛋白病（MGUS）有关，也与多发性骨髓瘤相关。

其临床表现为起病于颈肩后部，逐渐波及面、颈前、胸背及臂。病变处皮肤僵硬、肿胀，压之不凹陷，似木板样或软骨样，表面光滑，境界不清。皮损处无炎症，无色素改变，毛发不脱落，感觉无异常。

粘液水肿性苔藓（又叫丘疹性粘蛋白病），其发病几乎总与IgG MGUS有关，一些病例也与多发性骨髓瘤相关。其主要临床表现为皮色、淡红或黄色苔藓样丘疹，表面蜡样光泽，好发于手指背、足背、四肢伸侧、上胸背、腋部及面部，常局限，也可密集成群。可有结节，面部也见囊肿样结节性损害。

与肾系统性硬化不同的是，丘疹性粘蛋白病患者在血管周围出现轻微的淋巴炎细胞浸润。该病可累及全身多处，包括神经系统、肌肉骨骼，心脏、胃肠道、肺部和血液系统疾病（包括骨髓瘤）。多发炎性关节炎也可出现。

此外，也有病例报道丘疹性粘蛋白病患者出现急性肾危象，也可出现血栓性微血管病性贫血。该患者很多症状可以用丘疹性粘蛋白病来解释，但该患者没有皮肤丘疹，不符合该诊断。

嗜酸性筋膜炎（Shulman’s syndrome）也应该考虑，因为该病与血液系统疾病相关（包括骨髓瘤）。其临床表现为为弥漫性水肿，继而硬化与下部组织紧贴。患处凹凸不平，呈橘皮样外观。多发于四肢，也可累及躯干，面部及指（趾）很少受累。该病80%的患者嗜酸性粒细胞增多，且患者抗核抗体阴性，不支持。

硬皮病

系统性硬化症（硬皮病）是一种自身免疫性疾病，可出现皮肤纤维化和多系统受累。闭塞性血管疾病可导致硬皮病肾危象，以微血管血栓性贫血、肺动脉高压、心肌病和胃肠道出血为主要临床表现，该患者均具有上述症状。

硬皮病患者常出现间质性肺病，特别是SCL-70抗体阳性的患者。硬皮病最开始出现的炎性反应，通常其特征为凹陷性水肿，然后是色素沉着、炎性关节病，最后是关节挛缩。该患者有许多症状与此病相符，但病理提示黏蛋白沉积，并不典型。

至此，大家的诊断是什么？

治疗

该患者最初的治疗就是静脉输液。肾活检也有考虑，但活检的结果并不影响治疗，且患者病情较重，最后放弃。通过血液透析患者的神志状况明显改善，但肾功能仍较长时间未恢复。

尽管患者的神志状况有改善，但仍有严重的吞咽困难，咽喉镜提示咽功能障碍，因此下了胃管，被转至一个康复中心继续治疗。出院后四天患者出现意识丧失，无脉，根据患者的意愿，放弃抢救。

最后诊断：

硬皮病。