急性早幼粒细胞白血病并胸腔积液一例

美国纽约Icahn医学院呼吸科David C. Weir医学博士近期报道了一例急性早幼粒白血病合并胸腔积液的病例。文章发表在近期Chest杂志上。现全文编译如下:

患者,男性,56岁,因“牙龈出血和瘀点瘀斑两天”至急诊就诊。患者否认有黑便、呕血、血尿或鼻出血。常规血液检查提示有全血细胞减少及弥漫性血管内凝血。骨髓活检证实患者为急性早幼粒细胞白血病(APML)。患者收治入院接受进一步治疗。

患者既往无慢性病病史,无家族遗传病史。不饮酒,不吸烟。患者来自海地,从事心理健康工作23年。

入院时,给予患者输注血小板、冷沉淀和预防性抗生素治疗。给予患者全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)治疗APML。开始治疗后,患者出现了夜间高热,体温最高可达38.9℃。先后给予阿昔洛韦、伏立康唑、头孢吡肟和万古霉素治疗,但高热症状无缓解。

所有培养均为阴性。入院第7天,患者出现心动过速、低氧血症、劳力性呼吸困难、端坐呼吸和干咳。

体格检查

入院时,患者体温正常,心率100次/分钟,血压124/71mmHg,呼吸17次/分钟,吸室内空气时氧饱和度为100%。体重76公斤。心脏和肺部检查均正常,无外周水肿。

入院第7天时,患者有发热,心动过速,心率达到120次/分钟。体重83公斤。吸室内空气时,氧饱和度只有80%。给予鼻导管给氧后,氧饱和度才能维持在90%以上。体检发现两下肺湿罗音,下肢对称性水肿(2+)。其他体格检查未见明显异常改变。

实验室检查

入院时,白细胞计数:3300/υL,血红蛋白:8.1G/dL,血小板计数:17000/ υL。白细胞分类计数:分叶核粒细胞 7%,杆状核细胞 4%,原粒细胞 30%, 晚幼粒细胞 1%,中幼粒细胞 5%。D-二聚体水平:>20 υg/mL(正常值<0.05 υg/mL)。

血浆纤维蛋白原(FG):52mg/dL(正常值:175-459mg/dL),国际标准化比值比(INR):1.6。基础代谢水平正常。入院时胸片和心超均显示正常。

入院第7天时,白细胞计数:10500/ υL,其中:分叶核粒细胞5%,杆状核粒细胞4%,原粒细胞3%,晚幼粒细胞32%,中幼粒细胞20%。D-二聚体:3.7 υg/mL,FG:242mg/dL,INR:1.2。图1为胸片,图2为CT。


图1:胸片提示右侧少量胸腔积液,右侧肋膈角变钝。右肺可见斑片状阴影,主要在右肺上叶,左肺上叶也可见少许。


图2:胸部CT。A:右肺及左肺上叶可见弥漫斑片状毛玻璃、结节及实变影。B:右肺少量胸腔积液,左肺微量胸腔积液。

诊断是什么?

诊断

分化综合症(DS,全反式维甲酸综合症),早幼粒细胞白血病

讨论

APML患者的常见特点是15和17号染色体易位。17号染色体上的维甲酸受体(RARα)和15号染色体上的早幼粒细胞白血病蛋白,融合在一起形成肿瘤蛋白PML-RARα。野生型RARα会出现功能异常,表现为维甲酸缺乏时基因表达、维甲酸存在时出现基因转录。

该融合蛋白PML-RARa不会应答生理水平维甲酸。因此,正常的细胞分化和凋亡会停止。

目前APML的治疗方法是ATRA联合含蒽环类化疗,或就像这个病人这样联合ATO治疗。随着20世纪80年代后期开始使用APML诱导分化治疗APML,目前APML缓解率>90%,治愈率接近80%。

不像化疗的细胞毒反应,ATRA诱导早幼粒细胞分化为表型成熟的骨髓细胞,使细胞“正常”凋亡。在1992年,在使用ATRA治疗的APML患者中出现了一系列类似的并发症,命名为“维甲酸综合症“。大约25%接受ATRA治疗的患者可出现该并发症。随后,使用ATO治疗患者中也发现有类似并发症和类似发病率。

ATRA综合症,现在被称之为分化综合症(DS),是一个有独特临床表现的疾病。这名患者有该疾病的很多特点,包括:不明原因的发热、呼吸困难、体重增加>5公斤、外周水肿、胸腔积液和间质水肿。其他特征还包括:不明原因的周期性低血压和外周水肿、心包积液和肾功能衰竭。

该综合症的症状和体征是住院血液肿瘤患者的常见表现。因此,在诊断DS之前,需除外其他疾病,包括:充血性心力衰竭和心脏病、败血症、弥漫性肺泡出血、肺炎、感染和其他原因导致的肾功能衰竭。DS的影像学异常列在表1。

表1:分化综合症的临床和影像学特征

临床表现和症状
影像学表现
常见(>50%)
常见(>70%)
呼吸困难
心影增大
外周水肿
血管椎弓根宽度增加            
不明原因发热
肺血管充血

胸腔积液
比较少见
比较少见
肺部浸润
毛玻璃影
胸腔积液
间隔线
体重增加>5公斤                 
支气管周围袖套
肾功能衰竭
实变
周期性低血压
结节影
心包积液
空气支气管征

大多数患者的DS进展呈双峰状分布。重症DS往往有4个或以上的临床症状和体征,常出现在治疗第一周;中度DS(有2或3个症状或体征的)一般出现在治疗的第三周。

ATRA诱导的细胞分化会导致强烈的炎症反应,这会使趋化因子、细胞因子和粘附分子异常释放,导致体液外渗;这可以解释很多临床表现。对于那些已诊断为DS的患者,治疗方法主要是糖皮质激素和支持性治疗(液体负荷管理和呼吸衰竭)。

使用糖皮质激素来预防性治疗DS目前是存有争议的。但是建议在那些白细胞计数>10000/υL的患者中可考虑预防性应用。确诊DS的患者,可给予地塞米松 10mg bid 3-5天,然后逐渐减量,减量时间不短于2周。

对于DS症状较轻且治疗有效的患者,可继续使用ATRA或ATO治疗。但是重症DS患者(有呼吸或急性肾功能衰竭的)建议在症状恢复之前停用ATRA或ATO治疗。

APML病情进展迅速,往往表现为快速进展的重症凝血功能障碍。尽管给予APML患者针对性的抗凝血功能异常治疗和快速开始ATRA治疗,但是颅内或肺部的致命出血一直是APML患者最常见的死亡原因。

重症DS患者往往会导致ARDS和肺泡出血相关的死亡的发生。重症DS患者也需要更多的输血,机械通气和透析治疗。预测DS进展程度的因素包括:白细胞计数>10000/υL,乳酸脱氢酶超过正常上限,肌酐水平升高, FLT3-ITD突变,PML-RARα亚型和男性。目前并不清楚DS的进展是否会影响无复发生存率。

临床治疗

在发现该名患者胸部影像学改变后,给予静脉使用地塞米松 10mg bid。连续使用5天后,给予泼尼松治疗10天。治疗开始24小时内,患者临床症状即出现了明显改善。呼吸困难和发热缓解,氧饱和度恢复正常。然而,影像学改善慢于临床症状改善几周。这名患者继续使用ATRA/ATO治疗APML。住院40天时进行骨髓活检显示为完全缓解,给予出院。

临床要点

1.  目前APML治疗中往往包括了ATRA。ATRA可诱导早幼粒细胞分化为表型成熟的髓细胞,使细胞“正常”凋亡。

2.在ATRA诱导治疗中,超过25%的患者会进展为潜在的、危及生命的DS,过去被称为ATRA综合症。

3.DS的临床特点包括不明原因的发热、体重增加>5公斤、外周水肿、心包或胸腔积液、呼吸困难、原因不明周期性低血压和肾功能衰竭。

4.DS常见的影像学特点包括:胸腔积液、心影增大、血管椎弓根宽度增加、间质浸润、肺血管充血、间质和肺泡水肿

5.静脉使用地塞米松和可有效治疗DS。对于重症DS(呼吸或急性肾功能衰竭)患者,建议在DS恢复前停用ATRA和ATO。