Dagogo-Jack I博士等报道了一例不明原因发热，伴咳嗽、皮疹的病例，并刊登在近期出版的NEJM杂志。
67岁老年男性，因反复发热5周，被送入急诊治疗。发热时最高体温为38.7℃，伴有盗汗、呼吸困难和咳嗽。无排尿困难、寒战、腹泻和呕吐。在过去的1年里，无疾病接触史，无到美国以外国家旅游。过去的2个月，他曾到到迈阿密和亚利桑那州的森林居住。
患者17年前确诊毛细胞白血病复发，随后治疗有效，一直处于稳定期。患者2周前从外院出院后，谨遵医嘱，每日服用泼尼松40mg。患者现收入我院治疗。
3周前，因症状反复发作，患者曾入住外院治疗，在出现亚急性发热、关节痛、盗汗等症状后接受了感染相关的检查。体查可见面部，躯干和四肢均有无痛型斑丘疹。
对皮肤病变取活检提示为中性粒细胞性皮肤病变，未发现革兰氏阴性菌和抗酸杆菌，该表现与发热性中性粒细胞型皮炎或Sweet’s 综合征（即急性发热性中性粒细胞性皮病，是由于中性粒细胞增多，广泛浸润真皮浅、中层引起的皮肤疼痛性隆起性红斑，同时伴有发热及其他器官损害，又名SWEET综合征）
为了查明引起患者发热的潜在感染病因，进行了大量的实验室检查，包括1,3-B-D葡聚糖，腺病毒抗原（DFA），红孢子虫和埃里克属，焦虫、螺旋体、球孢子菌抗体、半乳甘露聚糖抗原、尿组织胞浆抗体、HIV抗体和病毒定量、流感病毒A和B抗原、结核分枝杆菌、副流感病毒1.2.3型抗原、呼吸道合胞病毒、尿培养。
所有检查结果均正常。患者同时还接受胸片、经胸部超声和胸部、腹部、盆腔的CT检查，均未发现异常。
采用泼尼松80mg/天针对Sweet’s综合征治疗，患者的发热、皮疹和盗汗均有改善。随后患者出院，并缓慢进行激素减量治疗。
患者资料
疾病和手术史
17年前因出现白细胞减少、乏力被确诊为毛细胞白血病。最初采用克拉滨屈治疗，血细胞计数恢复正常。确诊10年后，出现全血细胞减少，被认为是毛细胞白血病复发，再次采用克拉屈滨治疗后血细胞计数恢复正常。
在本次入院6月前再次出现白血病复发，伴全血细胞减少（骨髓活检确诊），本次采用利妥昔单抗进行8轮化疗后，骨髓活检结果正常，全血细胞减少持续存在，但无进展。本次入院5月前进行最后一次利妥昔单抗化疗，全血细胞减少且持续存在。
有前列腺癌病史，12年前接受了前列腺切除术，病灶完全切除，前列腺特异性抗原水平<0.01ng/ml。
高脂血症
肾结石病史，11年前行碎石治疗。
10年前因外周留置中央导管引起右腋下静脉血栓，采用依诺肝素治疗3月。
Sweet’s 综合征
个人史
出生于美国，居住在新英格兰州。从未在美国以外地区居住。已婚，育有二子。性生活正常。吸烟15年，吸烟量少于1包/天，已戒烟30年。偶尔饮用红酒。为气象学家，已退休。无饲养宠物。
家族史
姑妈在其60-70岁时死于白血病。祖父患有胃癌。母亲健在，已93岁高龄。父亲于92岁时过世。
过敏史
对苯唑西林、万古霉素和别嘌呤醇过敏，表现为皮疹。
用药史
辛伐他汀 10mg/晚，泼尼松40mg/天（起始80mg/天，两周后减量为40mg/天）
体查：
生命征：T：38℃，脉搏规整，95次/分，血压101/56mmHg，呼吸频率24次/分，血氧饱和度（吸空气）94%。较为疲倦。胸腹体查未见异常，足背动脉搏动2+，双下肢凹陷性水肿1+（仅过脚踝）。可见面部，躯干和四肢皮肤均有无痛型斑丘疹。
问题1
若患者出现以下哪两个症状，则需要在治疗中加入糖皮质激素治疗？
A. 肺外结核
B. 淋巴瘤
C. 非结核性分支杆菌感染
D. 细菌性脓肿
E. 骨髓炎
F. 静脉血栓
答案：A、B
答案解析：不明原因发热的定义为在任何情况下，体温超过38度，持续超过3周，尽管进行了多项的诊断性检查，病因依然不明的发热。大多数的不明原因慢性咳嗽都是由感染、炎症和恶性肿瘤引起的。其中部分疾病的治疗，包括结缔组织病、肺外结核和淋巴瘤，则需要单用糖皮质激素，或糖皮质激素联用抗微生物或免疫抑制剂治疗。
糖皮质激素的疗效：在本例患者中，在采用糖皮质激素治疗后，仍反复的发热、盗汗和新出现的呼吸困难和咳嗽，表明患者的发热并非由Sweet’s综合征引起的。此时，更应该考虑到发热是否是由于糖皮质激素的使用或停药而引起的。
一方面，糖皮质激素的应用会导致感染进展或使得骨髓炎、隐性的细菌感染性脓肿等一些初始症状并不明显的感染性疾病得以显现。另一方面，淋巴瘤和结缔组织病需依据治疗反应来调整激素用量，在激素减量期间可能出现症状复发。
患者的毛细胞白血病病史和相关治疗，使得患者非结核性分支杆菌和非致病性病原菌感染的风险大大增高。糖皮质激素通常仅在结核性心包炎和结核性脑膜炎的治疗中应用。若在不进行抗结核治疗的时候应用糖皮质激素则会因免疫抑制而加重结核的播散。不应在静脉血栓和非结核性分支杆菌感染的治疗中应用糖皮质激素。
基本的血生化和血常规检查可见全血细胞减少，减少的程度同前，伴有低钠血症。
问题2
考虑到患者急性起病，以下那两项检查的结果不可靠？
A. 血培养
B. 真菌抗原
C. HIV病毒含量
D. PPD结核菌素试验
E. 干扰素γ水平检测
答案：D、E
答案解析：潜在结核的筛查试验包括干扰素-γ水平检测，结核菌素试验（PPD），但二者均不可用于活动性结核的检测。诊断活动性结核的方法包括影像学检查和采集呼吸道分泌物、体液或组织标本进行病原学检查。
高达25%的活动性结核患者的PPD结果呈阴性。我们必须考虑到该患者因淋巴细胞减少和淋巴细胞功能不全引起的免疫功能低下，会使得患者因淋巴细胞减少和免疫抑制引起的对体内外源性抗原的病理性耐受。
嘌呤类似物+克拉屈滨治疗与慢性的淋巴细胞功能不全和暴露于嘌呤类似物时，细胞免疫中糖皮质激素增强缺陷有关。利妥昔单抗治疗可引起B细胞和抗体生成障碍。而急性起病和免疫功能不全均不会影响病原学检查的结果，如细菌培养和真菌抗原检测。通过检测血中HIV的RNA拷贝来确定HIV的病毒含量，是明确HIV感染的最直接的方法。
复查胸部CT以查找新出现呼吸困难、持续咳嗽和发热的病因。胸部CT：未见与感染相关的肺实质异常改变。新发现多处肺门和纵隔淋巴结肿大（图1A、1B）。FDG-PET CT检查确定了淋巴结病变（图1C）。所有肺门和纵隔淋巴结FDG热度均升高，未见腹腔和盆腔出现淋巴结异常改变。
图1.影像学改变：可见肺门和纵隔多处淋巴结肿大(图A、B 箭头所指)，PET-CT检查可见淋巴结病变，FDG热度增高（图C 箭头所指），示踪剂被肾脏、膀胱和脑部生理性摄取。
问题3
通过患者的临床症状和影像学检查，可考虑以下哪4种疾病？
A. 诺卡氏菌病
B. 肺结核性分支杆菌感染
C. 进展性毛细胞白血病
D. 结节病
E. 小细胞肺癌
F. 转变为非霍奇金氏淋巴瘤
G. 肺结核
答案：A、B、F、G
答案解析：当患者在接受糖皮质激素治疗时，处于免疫功能不全状态，且盗汗、咳嗽、体重减轻的症状至少持续了5周，快速进展为胸内淋巴结病变，伴反复发热。这些症状均提示感染的可能。对不明原因感染的患者采用糖皮质激素治疗，可使症状在加重前得到一过性的改善，使得病因得以暴露。
由于免疫抑制剂和嘌呤类似物的应用，使得毛细胞白血病患者对非致病性微生物，尤其是非结核性分支杆菌，引起的侵入性感染的风险增高。患者的年龄和免疫抑制水平，使得患者体内潜伏的结核再次活动的风险增加。
然而，考虑到非结核分支杆菌无处不在，及其与毛细胞白血病的密切联系，相比结核分支杆菌感染而言，该患者感染非结核性分枝杆菌的可能性更大。
在罕见的病例中，免疫功能低下的宿主的感染可由诺氏菌引起。诺氏菌为具有部分抗酸性，细丝状，G+杆菌。由于诺氏菌和非抗酸杆菌感染菌会累及肺脏和皮肤，二者常有相似的临床表现。若不进行相应的诊断性检查，则无法将二者鉴别开来。
流行病学
每年，全世界患有活动性肺结核的患者达到8,600,000。在美国，美国以外地区出生的美国人，社会经济地位低下和接受免疫抑制治疗的结核发病率最高。在发达国家，包括美国在内，结核病不成比例地影响这65岁以上的老年人，可能与该疾病在老年人体内的得到二次激活有关。
问题4
下一步应该怎么做？
A. 骨髓活检
B. 支气管肺泡灌洗
C. 采集痰标本
D. 淋巴结活检
E. M-结核杆菌抗体检测
答案：C
答案解析：患者的临床和影像学表现可疑诊诺卡氏菌病和分枝杆菌感染。因为未经治疗的活动性结核会使患者感染的几率大大增加，因此排除这些诊断非常重要。
活动性结核的诊断是基于对标本（痰、肺泡灌洗液、淋巴结标本和其他的组织标本）行抗酸染色和结核分枝杆菌培养的结果而得出的。此外，还可以采用PCR检测淋巴结组织标本中的抗酸杆菌DNA。因常出现假阳性，和结果的不稳定性，在诊断活动性结核时，不推荐血清结核抗体检测。
创伤性最小的检测方法为痰标本采集。采集所得的痰标本还可用于诊断诺卡氏菌病。患者有稳定期毛细胞白血病病史，有进展为侵袭性淋巴瘤的风险。同时患者的影像学表现可见多发性的淋巴结肿大，若该患者的痰或肺泡灌洗液中未找到抗酸杆菌，则应进行淋巴结活检。
若患者有易取材的外周淋巴结，则应在进行胸内淋巴结活检之前，对患者的外周淋巴结采用针吸或淋巴结活检，进行微生物和病理学检查。由于该患者出现了稳定的全血细胞减少，因而出现进展性的骨髓浸润的可能性不大。尚不需要行骨髓活检。
由于无法采集患者的痰标本，改为采用支气管肺泡灌洗液行抗酸染色，和结核杆菌培养。细菌和真菌培养，抗酸染色和革兰氏染色均为阴性。遂采用纵隔镜行经胸部淋巴结活检。
病理结果：可见大量革兰氏染色和抗酸染色阳性的坏死组织，未见典型的肉芽肿。PCR检测提示M-结核杆菌复合DNA阳性。未检测到M.伤寒杆菌和细胞内分支杆菌（图2）。
图2.病理改变：锁骨下淋巴结活检所得标本可见大量的抗酸杆菌。
诊断：活动性结核
问题5
此时应对患者采用何种药物治疗？
A. 异烟肼单药治疗
B. 异烟肼+利福平
C. 6个月内多次采用支气管肺泡灌洗液进行监测
D. 莫西沙星+阿米卡星
E. 异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇
答案：E
答案解析：疗程：抗结核治疗包括了初始的8周异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇，和后续4或7个月的维持治疗。尽管维持治疗的选择多种多样，标准的维持治疗为异烟肼+利福平治疗4月。空洞性肺结核患者、初始治疗8周后痰抗酸杆菌检测持续阳性的患者、以及初始治疗中未采用吡嗪酰胺治疗的患者，需要进行7个月的维持治疗。
当患者出现肺外结核，包括骨、关节和中枢神经系统结核，均应延长疗程。骨或关节结核患者应接受6-9个月的治疗，而中枢神经系统结核患者则应接受更长的疗程，通常为12个月。结核性心包炎和结核性脑膜炎患者推荐加用糖皮质激素治疗。
初始治疗应采用多种药物联用，从而防止出现利福平和异烟肼耐药。异烟肼单药治疗为非活动性肺结核的理想治疗方案，但不适用于活动性肺结核的治疗。
氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物为抗结核治疗的二线药物，于一线药物治疗而出现严重不良反应时才使用。抗结核治疗中，不同药物常存在相互作用，在某些病人的治疗中，可用利福喷丁来代替利福平。
患者被确诊为活动性结核。由毛细胞白血病和多年抗白血病治疗所引起的免疫抑制状态，使得患者发生活动性肺结核的风险大大增加，这可以解释为何在确诊时在未被污染的标本中发现大量分支杆菌。患者开始接受异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇四联疗法。
治疗初期，患者的呼吸困难，发热、寒战、盗汗等症状均有改善，并最终消失。患者出院回家，并继续采用四联疗法。依据结核杆菌的含量和对感染的易感程度来调整用药方案。当怀疑患者患有活动性肺结核时，迅速将泼尼松减量并最终停用。补充问诊，患者自诉无结核病接触史。
在抗结核治疗2.5周内，患者再次出现发热，体温达到38.2℃，伴头晕、体重下降，血压为88/55mmHg，咳嗽和呼吸困难加重。患者自诉严格遵医嘱用药。
患者再次入院治疗，并进行相关检查。早期的病情评估发现，患者早晨的皮质醇水平升高（30ug/分升）。复查CT可见（图3），与出院时相比，纵隔淋巴结病变出现进展，无新的实变影。
图3.影像学改变：注射造影剂后可见纵隔、气管旁和锁骨下淋巴结肿大（上图 箭头所指），未注射造影剂，可见淋巴结病变出现进展（下图 箭头所指）。
值得注意的是，上次入院时的血培养、淋巴结活检标本和肺泡灌洗均成阴性，本次入院却都检出药物敏感性分支杆菌。
问题6
现在应开始采用何种药物治疗？
A. 头孢吡肟+万古霉素
B. 克拉屈滨
C. 莫西沙星+阿米卡星
D. 泼尼松联合抗结核治疗
E. 泼尼松并停用抗结核治疗
答案：D
答案解析：可能的诊断，患者在采用正确的四联抗结核疗法后仍再次出现发热和呼吸症状加重，近期开始的激素减量和胸部CT异常病变的加重，表明患者存在免疫重建炎症综合征（IRIS）。该疾病为针对多种感染（包括卡氏肺孢子虫肺炎和肺结核）的抗微生物治疗的伴随症状。该综合征常在抗微生物治疗开始后数日到数月内出现。
IRIS的临床特征：表现为因免疫功能的恢复而出现的一过性临床症状恶化和影像学改变加重，为对微生物抗原的强烈反应。该诊断为排除性诊断，需要医师能够排除耐药（对该患者而言，为耐药性结核），多重感染，药物不良反应，和患者的依从性不佳等可能后才能确诊。
IRIS的治疗：该患者因近期进行糖皮质激素减量，和病理活检可见大量的结核杆菌感染而使得患IRIS的风险增高，这一变化有助于免疫重建。尽管IRIS具有自限性，采用非甾体类抗炎药物和糖皮质激素治疗能有效缓解症状。
在针对患有IRIS的肺结核患者，应持续采用抗微生物治疗，即使患者未出现威胁生命的临床症状。当患者出现威胁生命的临床症状时，应停用抗结核治疗，并开始采用糖皮质激素治疗来减轻炎症。
其他的考虑：由于该患者近期接受了高剂量的泼尼松治疗和结核也可能感染肾上腺，应该考虑该患者存在肾上腺功能不全。该患者的晨间皮质醇水平为30ug/dl，表明肾上腺仍能正常工作。由于患者培养出了药物敏感的结核杆菌，且患者的依从性良好，因此不需要更改抗结核治疗方案。
在治疗2.5周后才出现获得性耐药是非常少见的。IRIS是非感染性应答，不需要变更治疗方案。由于骨髓活检未发现毛细胞白血病进展的证据，因此该患者不需要进行化疗。
在抗微生物感染（包括结核或卡氏肺孢子虫肺炎）治疗后出现的IRIS，或免疫重建炎症综合征使患者处于这种矛盾的境地。
在抗结核治疗的基础上重新使用泼尼松治疗，患者热退，其他症状也得到改善。出院后，继续采用四联的抗结核治疗，并在数周内对激素缓慢减量。考虑到患者肺外结核和结核杆菌含量增高，应延长患者的抗结核疗程。
学习要点
1. 糖皮质激素激素可以使由结缔组织病和淋巴瘤引起的发热消退。若在感染期间应用，由于减轻了免疫应答反应，可使临床症状出现一过性的改善。
2. 干扰素γ水平检测和结核菌素试验（PPD）并不适用于活动性肺结核的检测。失能是病理性免疫耐受的常见形式，使得免疫抑制的患者在PPD试验中常出现假阴性结果。
3. 进行结核诊断时，必须送检3份痰标本进行结核杆菌培养和抗酸染色。若患者无法咳痰，或高度怀疑结核而痰培养阴性时，可采用纤支镜收集肺泡灌洗液或取淋巴结活检来继续明确诊断。
4. 结核的初始治疗疗程为8周，之后再进行维持治疗。当出现肺外结核或抗结核治疗效果不佳时，应相应延长疗程。检测结核杆菌的耐药性有助于选择正确的治疗方案。
5. 抗结核治疗开始后，结核感染的症状和影像学改变的加重应高度怀疑IRIS。免疫抑制患者，一旦停用糖皮质激素或开始进行抗HIV病毒治疗，就会经历免疫重建，增加了患者患IRIS的风险。
