近年来慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗有了很大进展，为了让大家对这些进展有所了解，来自美国哥伦布市俄亥俄州立大学的专家最近在JCO上发表了一篇关于CLL最新治疗进展的综述，本文则是对这篇综述进行解读。

 

其实，该综述已经显得有点过时了。就在7月23日，美国FDA批准了idelalisib(Zydelig, Gilead)联合美罗华用于CLL以及其合并症的治疗。5天后，也就是7月28日，FDA扩大了 ibrutinib(Imbruvica, Pharmalytics)的治疗适应症——可用于治疗17号染色体缺失（17p-）的CLL。

 

据报道，正在进行的3期临床试验共有11个，其结果可能会改变CLL的治疗指南。这些试验大多数涉及新药 ibrutinib、idelalisib以及正在研究的药物 ABT-199。最近的研究结果表明， ABT-199在治疗复发的CLL中较ibrutinib更能杀死肿瘤细胞，其作用也比来那度胺强。

 

纽约罗切斯特大学 Wilmot Cancer Center的Paul Barr医生说：“这些结果真的很令人兴奋”，这两种新药的问世有可能改变CLL的治疗。目前治疗CLL的药物大部分是化学免疫抑制剂，而ibrutinib、idelalisib作用的靶点都是B细胞受体信号传导通路，效果更佳。这两种新药的问世也意味着CLL治疗的给药方式将发生改变，以往的化疗药物大部分都是通过静脉给药，而这两种药物主要的给药途径是口服。

 

这两种新药都是靶向药物，其疗效也较其他传统化疗药物要好。来自意大利罗马Sapienza大学的Robin Foà医生说：”到目前为止，我还没有看到哪一种药物用于治疗复发或难治的CLL效果较ibrutinib、idelalisib好。事实上，他指的是最近发表在NEJM上的一个研究，也正是这个研究的结果使FDA批准了该药。

 

此外，这两种药物的副作用也在可控制范围内。毫无疑问，这两种药物将会彻底改变CLL的治疗。随着CLL治疗方案的改变，在面对新药和老药时我们该如何选择？在这篇review中Byrd医生和他的同事根据患者的年龄、身体状况以及遗传学基础给出了一些建议。

 

有症状未治疗的老年患者

 

虽然FDA未批准ibrutinib、idelalisib用了这类患者的治疗，但关于此类患者的临床研究正在进行。待研究结果公布后，再看这两种药物对此类患者的疗效。此前，苯丁酸氮芥一直用于老年患者的治疗，现在已经有个更好的组合，如苯丁酸氮芥加美罗华或苯达莫司汀加美罗华，都可以得到较好的疗效。

 

随着一些新药的出现，更多的治疗方案可以供我们选择。一些大型的3期临床研究结果表明，新的CD20单抗obinutuzumab加苯丁酸氮芥较美罗华和苯丁酸氮芥组合治疗CLL的效果好，obinutuzumab加苯丁酸氮芥组患者的中位无进展生存期较 美罗华+苯丁酸氮芥组和单药苯丁酸氮芥组都要长。基于上述研究结果，美国和欧洲批准了obinutuzumab用于CLL的治疗。

 

该研究是老年CLL患者治疗的一大进步。对于耐受不了常规化疗方案的老年患者可考虑obinutuzumab联合苯丁酸氮芥组合。这项研究似乎同样也在鼓励我们尝试更多的新药组合，例如：obinutuzumab联合 ibrutinib、 idelalisib和 ABT-199这样的靶向药物组合。

 

值得注意的是，以上提议的组合并未在Byrd和其同事推荐的13种组合中。换句话说，这些新的组合有可能也会给CLL的治疗带来很大的改变。对于17号染色体缺失的老年患者，初始治疗方案最好选择obinutuzumab联合苯丁酸氮芥或苯达莫司汀。

 

有症状的年轻患者

 

对于年轻的、身体状况较好的17号染色体缺失CLL患者，推荐FCR方案（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）。大型的3期临床试验结果证明FCR较FC方案效果更佳，对于肿瘤负荷较高的患者，如果FCR方案治疗结果后复查流式仍有微小残留病变，可以考虑参加微小残留病变治疗的实验组。

 

有症状的17p-患者

 

对于这类患者选择何种方案治疗效果最好，目前还没有统一的共识。但专家倾向于用 ibrutinib，因为该药最有前途。鉴于 ibrutinib的毒性较大剂量类固醇激素和阿伦单抗低，该药可能是这类患者最好的治疗方案。对此，Brad医生持保留意见。目前来看，这类患者远远未得到有效的治疗，病死率相当高，有研究结果证明ibrutinib对这类患者疗效较好，且毒性也在可接受范围内，可以一试。

 

事实上，在比较单药ibrutinib和单药CD20单抗 ofatumumab (Arzerra, 葛兰素史克) 的试验中，ibrutinib可显著提高患者的无疾病生存期和总生存期。该试验中，33%的患者为17p-。中位随访9.4个月，有17号染色体缺失和无17号染色体缺失的患者疗效一样。

 

ibrutinib同样被批准用于17p-患者的治疗，但这类患者用ibrutinib和 idelalisib有这两类问题：长期疗效不清楚，该药只能控制CLL，不能根治，必要时可考虑自体造血干细胞移植。对于打算做移植的患者同样推荐用ibrutinib，因为ibrutinib可使患者在移植前得到更深程度的缓解。

 

复发CLL的治疗

 

Ibrutinib同样被批准用于治疗既往至少接受过1次化疗的患者。作者认为Ibrutinib是治疗这类患者最好的药物。虽然复发的CLL之前用过很多化疗药物，但最近的临床研究结果表明Ibrutinib对此类患者仍有效。

 

RESONATE研究3期临床试验中位随访9.4个月， Ibrutinib组的总体有效率显著高于ofatumumab组，同样地，Ibrutinib可显著提高患者总生存期。12个月随访时，Ibrutinib组总生存率为90%，ofatumumab组80%，而Idelalisib对此类患者疗效甚微。单药Idelalisib对复发的CLL（伴或不伴17p-）缓解期不长。

 

在Idelalisib联合美罗华与安慰剂联合美罗华治疗CLL的试验中，Idelalisib联合美罗华组患者的无疾病生存期显著高于安慰剂联合美罗华组，正是基于这一研究结果，FDA批准了Idelalisib用于复发的CLL治疗。

 

尽管不断有新的有效药物出现，CLL目前还是不能被治愈。但这些新的药物至少给我们带来了一丝新的希望，如果组合这些新药将是以后重点研究的方向。