病例报告
患者，女，34岁。因进行性呼吸困难4个月入院。患者自述平时身体健康，于4个月前开始气短。近3个月开始出现夜间因胸闷而憋醒现象，并伴有发热，咳嗽和劳力性呼吸困难。患者曾在另一家医院急诊就医。当时的胸片报告显示其左肺下叶存在异常，医生诊断其为社区获得性肺炎，并给予口服抗生素治疗。
近2.5个月以来，呼吸困难和咳嗽逐渐加重，且经氟替卡松沙美特罗联合吸入及沙丁胺醇吸入治疗后，症状无明显改善。入院前三周时，患者在其他医院行胸部CT检查，发现存在中度心包积液、肺动脉突出及右肺下叶瘢痕。
经为期2周的泼尼松治疗后，其咳嗽症状和体能有所改善，胸闷消失，但轻微活动即感呼吸困难，后者的特点是在夜间加重（睡觉时需要垫多个枕头），且偶尔会在休息时发生。其他的伴随症状包括早饱、食欲下降、声音嘶哑和腿部肿胀。因为症状和心包积液进行性加重，患者又自行就诊于这家医院的女性心脏健康计划门诊。
在该门诊中，患者自称咳白色粘液性痰，活动或仰卧时感呼吸困难；近3个月出现口干、间歇性腹痛和腹泻，并伴有烧心和轻度吞咽困难，头发稀疏但无斑秃。有对称性双侧肘、膝关节，及掌骨和近端指间关节疼痛史约3年，关节痛在早晨较明显，但因最近的泼尼松治疗而有所改善。
在过去的14个月里，患者体重曾有超过45公斤的明显减轻；但近4.5个月体重又恢复了10公斤。有雷诺氏现象1.5年，自14岁开始出现湿疹，并有不明原因的贫血。年前曾对左侧腋窝淋巴结进行了一次活检，结果显示为良性病变。此外，还患过一次由耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）所致的蜂窝组织炎。在更早之前，曾患过三次带状疱疹。
患者平时常服的药物包括多种维生素、维生素D、补铁剂以及醋酸钙；并曾服过苯丁胺。有青霉素、乳胶和蘑菇过敏史。患者已婚，有孩子。曾经在美国中西部、南部、和新英格兰地区生活过。无烟、酒嗜好或非法药物应用史。其子女健康，母亲有高脂血症和甲状腺疾病，父亲已故。
查体时，患者呈不适状，在说话时不停地咳嗽；而当其从椅子移动到检查床上时，咳嗽更加明显。患者血压为158／120毫米汞柱，脉搏115次/分，呼吸空气时氧饱和度为98%。身高171.5厘米，体重91.6公斤，身体质量指数为31。颈部和锁骨上淋巴结肿大。轻度斜卧位时，颈静脉充盈高度高于右心房水平10厘米以上。心音遥远，无心脏杂音、摩擦音或奔马律。
左手近端指间关节肿胀，下肢膝关节以下水肿。左大腿内侧可见一1厘米×1厘米大小的紫红色斑。无紫绀或杵状指；其余体格检查均正常。
心电图（ECG）显示其为窦性心律，心率115次/分，电轴右偏，左心房扩大，下壁导联可见Q波，并有低电压和非特异性的ST段改变。
经胸超声心动图检查胸骨旁左室长轴切面（图1A）显示有轻到中度的心包积液及左室壁增厚，符合同心性左心室肥厚的特征；左室功能在正常范围。彩色多普勒超声没有发现主动脉瓣和二尖瓣病变。
胸骨旁短轴切面心底水平可见肺动脉及其分支扩张。彩色多普勒成像显示肺动脉瓣轻度返流。肺动脉瓣M型超声成像（图1B）显示有收缩期切迹（也称“飞W征”），其为肺动脉高压的特征。胸骨旁左室短轴切面心室中部水平（图1C）可见室间隔变平（也称“D征”），符合右心室压力升高的特征。
心尖四腔切面（图1D）可见右心房和右心室扩大及右室运动功能减退。彩色多普勒成像显示有轻度三尖瓣返流。右心室收缩压估计为91毫米汞柱。超声心动图没有发现心包填塞的证据，以及可能导致左向右分流的先天性病变。（参见视频1-4， NEJM.org网站可提供这篇文章的全文。）
图1 超声心动图检查结果
图注：胸骨旁左室长轴切面显示轻到中度的心包积液（图A，箭头），以及左心室（LV）室壁增厚等提示左室肥厚的特征。M型超声胸骨旁短轴切面心底水平对肺动脉瓣后叶的追踪显示有收缩期切迹（图B，箭头），这种切迹也被称为“飞W征”，其提示肺动脉高压的存在。胸骨旁左室短轴切面心室中部水平显示室间隔变平（图1C，箭头），这种现象也称“D征”，提示右心室压力升高。该切面上的心包积液征也很明显（箭头）。心尖四腔切面（图1D）显示相对于左心明显扩大的右心房和右心室。LA表示左心房。
患者随后从上述诊所被转至麻省总医院的急诊室。急诊时查体：体温37.8℃，血压201／147毫米汞柱，脉搏110次/分，呼吸速率20次/分，呼吸环境空气时氧饱和度99%。患者能讲完整的句子。
全血细胞计数显示红细胞分布宽度为18.1%（正常范围，11.5-14.5），其余正常。外周血涂片显示红细胞大小不等、浅淡2+；白细胞分类计数、红细胞沉降率、凝血试验、电解质及肝功能结果均正常。
血液内钙，磷，镁，促甲状腺激素，肌钙蛋白T，铁，铁结合能力，铁蛋白，维生素B12，叶酸均正常；肌钙蛋白I，类风湿因子，及人类免疫缺陷病毒（HIV）1型和2抗体均为阴性。其他的检验结果如表1所示。
尿液分析显示潜血2+，并有微量蛋白（试纸法测试）；每高倍视野有0-2红细胞及很少的细菌，其余正常。尿妊娠试验阴性。患者被收住院，并进行了进一步的影像学研究。
表注：参考值可受许多因素影响，包括患者种群及实验室使用的方法等。麻省总医院采用的正常范围适用于非怀孕，且不伴有可影响检测结果疾病的成年人。因此，其可能不适用于所有的病人。
胸片显示患者的左、右肺动脉和主肺动脉扩张（图2A）。胸部CT扫描和随后的肺CT血管造影证实了其主肺动脉扩张，但没有发现肺栓塞的证据。此外，可见右心室增大，右室壁增厚至5毫米，室间隔变平。右心房扩大，并有静脉造影剂返流到下腔静脉和肝静脉征象。
心包有少量积液。双侧腋窝有肿大的淋巴结，但无纵隔或肺门淋巴结肿大。双肺野清晰，没有肺间质性疾病或肺气肿的证据。气道显示正常（图2B，2C，和2D）；肺通气灌注扫描也无异常发现。
图2 胸部影像检查结果
图注：胸片（图A）显示主肺动脉和左、右肺动脉扩张，周围肺血管减少及右心房扩大。肺动脉CT血管造影（CTA）的轴位图像证实，主肺动脉在其近分支处扩大至3.8厘米（图B）。另一张CTA轴位图像显示患者右心室壁肥厚，室间隔变平，右心房增大（图C）。在CTA冠状位图像上（图D），可见到造影剂返流到下腔静脉和肝静脉内（黑色箭头），并有少量心包积液（箭头）；左侧腋窝可见多个肿大的淋巴结（白色箭头）。无纵隔淋巴结或肺门淋巴结肿大。
在入院后的前3天，给患者使用了美托洛尔、氢氯噻嗪和速尿治疗；收缩压下降至120-140毫米汞柱之间。在住院的第三天，为患者进行了诊断性右心导管检查。结果显示其存在重度肺动脉高压、右心房压力增高、心输出量和混合静脉血氧饱和度明显下降，这些均符合右心室衰竭的特征（表2）。患者的肺毛细血管楔压正常，提示其为左心疾病的可能性不大。
诊断分析
该患者入院时有明显的全身性高血压、重度肺动脉高压、右心衰竭、心包积液、以及许多的其它症状。这些症状初看似乎互不相关，但仔细思考却可以将我们引向患者最可能诊断。
症状方面
该患者的许多症状都是非特异性的，但将它们与炎性标志物水平升高、抗核抗体（ANA）阳性和低补体血症结合起来考虑时，明显提示其为胶原血管性疾病。
患者晨起时有对称性肘、膝、掌骨和近端指间关节疼痛史3年，且疼痛对糖皮质激素治疗反应良好；有雷诺氏现象1.5年。就诊前3个月有口干、腹部疼痛，间歇性腹泻。其他发现包括头发稀疏，湿疹，贫血和良性腋窝淋巴结肿大，所有这一切都与结缔组织疾病相关。
下面让我们来讨论一下，本例患者最引人关注的重度肺动脉高压是否与风湿病的诊断相符？
肺动脉高压
肺动脉高压可以无症状，或表现为呼吸困难、胸部不适、劳力性晕厥、腿部肿胀、甚至上腹部不适，后者多与右心衰竭引起的肝瘀血相关。肺动脉高压最有可能解释该患者的许多症状。
一旦怀疑患者有肺动脉高压，超声心动图应是其初始的诊断性检查。右心导管检查有确诊作用，可提供更精确的压力测量并有助于指导治疗。因为可引起肺动脉高压的原因很多，所以，明确肺动脉高压的潜在原因是选择最有效的疾病特异性治疗的关键。
根据患者潜在的疾病，肺动脉高压的成因大致被分为以下五组， 第一组是肺动脉高压组，其包含许多大类的疾病，如特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压、以及与任何下列状况相关的肺动脉高压（如，药物和毒素，HIV感染，以及结缔组织病）。
本例患者无相关的家族史支持其为遗传性肺动脉高压的可能。但其既往曾服用过苯丁胺，所以有必要考虑药物暴露原因所致之可能。苯丁胺因其在20世纪90年代与芬氟拉明合用时，曾引起服用者肺动脉高压及心脏瓣膜异常而获得恶名。尽管造成这些患者出现上述结果的罪魁祸首好像是芬氟拉明，但至少有一个病例报告显示单用苯丁胺也与肺动脉高压形成相关。
本例患者除苯丁胺外，未用过芬氟拉明或任何其它与肺动脉高压有关的药物，所以其为药源性肺动脉高压的可能性不大。患者HIV检测阴性，可排除HIV感染。因此，应进一步考虑结缔组织疾病相关性肺动脉高压的可能。
第二组包括了由左心疾病所引起的肺动脉高压。由于该患者的超声心动图检查没有发现收缩期或舒张期左心疾病或左心瓣膜病；且右心导管检查显示其肺毛细血管楔压正常，所以不支持该组疾病的可能。
第三组主要包括由肺部疾病（患者可有或无低氧血症）所引起的肺动脉高压。因为本例患者没有任何存在潜在肺部疾病的证据，所以可排除此种可能。第四组主要包括由慢性血栓栓塞病所致的肺动脉高压，因本例患者的肺通气灌注扫描检查没有发现任何灌注异常，所以其也可以被排除。
第五组主要包括由血液病、系统性疾病、代谢性疾病或其他疾病所引起的肺动脉高压，本例患者的临床表现均不支持。
由于上述2至5组疾病均不能很好解释该患者肺动脉高压的成因。因此，第一组中与结缔组织病相关的肺动脉高压成为其最后的选择。
结缔组织疾病
该患者有严重的肺动脉高压和许多风湿性疾病的症状，那么，其最有可能是那种结缔组织疾病呢？
系统性红斑狼疮是一种可影响多个系统器官的慢性炎性疾病。尽管已知自身抗体尤其是抗核抗体（ANA）与抗双链DNA抗体（dsDNA）、抗平滑肌抗体（Sm）、及抗磷脂抗体等与该病相关，但其确切原因仍不清楚。系统性红斑狼疮好发于30岁到40岁之间的女性；肺动脉高压是其少见的并发症，且更常见于伴有雷诺氏现象和浆膜腔积液的该病患者。
尽管本例患者符合红斑狼疮的临床和免疫学诊断标准，但其抗dsDNA抗体阴性，却使该诊断成立的可能性较小。因为，有研究表明，66%至95%的红斑狼疮患者抗dsDNA抗体检测为阳性。
硬皮病以40岁到60岁之间的女性更多见，患者皮肤内有胶原沉积。当内脏器官也受累时，即称为系统性硬化症。后者又可进一步分为局限皮肤型硬皮病和弥漫皮肤型硬皮病2种亚型。皮肤的变化可从早期的瘙痒到水肿再到硬化而逐步进展。
其他常见的相关症状包括雷诺氏现象、肺动脉高压、食道受累、间质性肺疾病、以及硬皮病肾危象等。硬皮病肾危象常因糖皮质激素的使用而促发，可在一小部分硬皮病患者中发生。如果其存在的话，也许可以解释该患者明显新发的全身性高血压。
与红斑狼疮相比，肺动脉高压在硬皮病患者中更为常见，且可以伴或不伴肺间质性病变。多种自身抗体与硬皮病相关，尤其是ANA和抗拓扑异构酶I抗体（抗–Scl-70），抗着丝点抗体，抗RNA聚合物酶III抗体，及抗β2-糖蛋白I抗体等与之关系更为密切。
虽然本例患者的雷诺氏现象、肺动脉高压，以及全身性高血压等均提示其可能为硬皮病；但患者缺乏典型的皮肤表现，同样使该诊断成立的可能不大。
混合性结缔组织病是一种重叠综合征，常兼有红斑狼疮、硬皮病和多发性肌炎的特点。患者以20岁到30岁之间的女性更多见，有较高的发病率和死亡率。该病的治疗一般使用与患者最接近疾病同样的治疗方法。例如，按照患者的主要临床表现，可分别按照红斑狼疮、硬皮病或多发性肌炎治疗。
尽管文献对于应将混合性结缔组织疾病看作是一种疾病或是一个症候群还存在争议，但将其视作一种疾病应该更有助于对患者此类情况的理解。此外还需注意，混合性结缔组织病患者最终可能会满足红斑狼疮或硬皮病的诊断标准。混合性结缔组织病患者的抗U1核糖核蛋白（RNP）抗体检测多为阳性，且该抗体是一种可提取的核抗原抗体。
关节痛、伴有手部肿胀的关节炎、雷诺氏现象，以及肺动脉高压是混合性结缔组织病特别突出的特点。肺动脉高压的发生可能相对较快，且常常是患者死亡的原因。混合性结缔组织病其他一些可能的表现包括心包炎和肺间质病变。该患者没有提示其为多发性肌炎的肌炎或肌痛，但这些症状往往会随着混合性结缔组织病的发展而逐渐出现。
该患者的关节症状在其呼吸道、胃肠道和其他躯体症状加重之前已存在多年，且对糖皮质激素治疗的反应良好。心包积液可能是其浆膜炎发生的表现。此外，其还伴随有严重的全身性高血压和肺动脉高压。患者的ANA滴度非常高，补体水平降低，抗dsDNA抗体检测阴性。
总体来看，上述这些表现同时具有硬皮病和红斑狼疮的特征，但这两个诊断均不完全适合于该患者的情况。结合患者突出的肺动脉高压表现、关节肿痛以及雷诺氏现象等，考虑其最可能的诊断应是混合性结缔组织病。相信该患者的抗U1-RNP抗体检测也应是阳性结果。
该患者的查体、影像、超声心动图及右心导管检查等证实其存在严重的肺动脉高压和淋巴结肿大。结合其湿疹、贫血及关节痛的病史，考虑患者最有可能为风湿性疾病是有道理的。
但由于患者存在明显的淋巴结肿大，所以，即使其结核病皮肤试验和艾滋病病毒抗体检测阴性，也不能完全排除其患有淋巴瘤、结节病、肺结核及HIV感染的可能。而淋巴结活检则能为鉴别这些情况提供有价值的诊断信息。
病理分析
本例患者的淋巴结活检标本显示其淋巴结结构完整，符合反应性淋巴增生（图3A）；没有发现存在癌症、肉芽肿或病毒感染的病理证据。
图3 淋巴结活检标本
图注：腋窝淋巴结活检显示淋巴滤泡和滤泡间区增生，淋巴结结构完整，这些均与反应性淋巴增生的特征一致（上图，苏木精-伊红染色）。值得注意的是，标本经免疫组化染色后可见到其CD138+浆细胞数量增多（下图）。
可引起反应性淋巴增生的病因很多，包括病毒和细菌感染、自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、红斑狼疮及混合性结缔组织病等）、药物以及医源性因素等。自身免疫性疾病患者的淋巴结肿大较常见，且常需对其进行活检，以排除癌症和肉芽肿性疾病。
此类淋巴结常见的组织学特征包括：淋巴滤泡和副皮质区增生以及髓质区的浆细胞增多等。在一些红斑狼疮和混合性结缔组织病患者中，也可见到包含核碎片的坏死灶。
一些自身抗体有助于区分全身性炎性结缔组织疾病的类型。该患者有很高的ANA滴度（大于1:5120）及核斑点型。核斑点型是针对小分子细胞核核糖核蛋白(snRNP)、RNA结合蛋白和DNA结合蛋白、解旋酶和拓扑异构酶等细胞核成分的抗体。弥散型或均质型核斑点型是抗dsDNA、组蛋白或脱氧核糖核蛋白抗体的特征。
本例患者的抗dsDNA抗体阴性，且无均质型核斑点型提示其自身抗体的特异性是针对snRNP的，而非针对DNA-组蛋白复合物。
该患者的抗Sm抗体滴度处于临界值、抗dsDNA抗体检测阴性，不支持其为系统性红斑狼疮。但患者的抗U1-RNP抗体的滴度很高；而抗U1-RNP抗体的存在正是混合性结缔组织病诊断的必要条件。混合性结缔组织病主要基于患者存在的血清学及临床特点而定义，相关的内容也已被整合到了该病的诊断标准中。
根据目前的状况，该患者在血清学及临床方面均满足混合性结缔组织病的诊断标准。
治疗转归
该患者目前有严重的肺动脉高压，需要快速而有针对性的特异性治疗。由于其存在严重的气促和体能障碍、症状进展迅速，且有心包积液和经血流动力学检测证实的严重肺动脉高压及右心衰竭，所以应属于预后不良的类型。此类患者较常用的治疗方案是连续静脉注射依前列醇，本患者也已采用了这一方法。
患者在应用依前列醇后不多日，症状即出现缓解。随后，医生为患者安装了连续输注泵，并于教会其输注泵的使用方法后，让其回家治疗。出院后，患者继续使用依前列醇静脉注射，波生坦和西地那非口服等治疗；并最终停用了依前列醇。现患者仍在接受吸入性曲罗尼尔(Treprostinil)、波生坦和西地那非治疗。
自出院后，患者已进行了数次右心导管检查，均显示其平均肺动脉压有显著改善（最近一次的测量值为29毫米汞柱）；超声心动图复查也显示其肺动脉和右心室正常。此外，患者还在服用羟氯喹和强的松以治疗其混合性结缔组织病，且恢复良好。
通常，混合性结缔组织病及肺动脉高压患者很少会出现类似本例患者这样高的全身性高血压。相反，因为心输出量降低，此类患者的血压常相对较低。所以，本例患者全身性高血压的发生不太好解释，而且最终也未能确定其发生原因。
最后诊断
该患者最终确诊为U1核糖核蛋白相关性混合性结缔组织病所致的系统性炎性风湿性疾病。
