类风湿性关节炎的治疗领域是一个活跃且充满竞争的领域。这个领域主要的里程碑包括从1980年开始甲氨蝶呤的广泛使用以及在2000年首次将肿瘤坏死因子靶向生物治疗纳入治疗方案。目前在市场上可供选择的肿瘤坏死因子抑制剂有五种，同时也有针对B细胞和T细胞相互作用的靶向生物制剂治疗。类风湿性关节炎的治疗进展来源于单克隆抗体、可溶性受体融合蛋白和抑制剂的发展。这些蛋白制剂的治疗方式为全身给药，或经静脉或从皮下给药，以周或月为时间单位用药。

最近涌现了一些能抑制细胞内信号传导的可口服的小分子制剂。Tofacitinib（CP-690550）是一种口服Janus激酶抑制剂，它能靶向针对Janus激酶，Janus激酶是一组包含了JAK1, JAK2, JAK3和TYK2的与细胞因子信号传导相关的酶。JAK3与JAK1组成复合物，所以选择性JAK3抑制剂也会同时影响到JAK1。在细胞因子和其位于细胞膜表面的受体相互作用后，细胞内的信号传导引发级联反应从而激活激酶和信号传导和转录活化蛋白（STAT）。基因转录的激活会导致被激活的细胞的相应蛋白的释放。比如，当细胞因子IL-12与位于T细胞表面的受体相结合时，它首先激活JAK旁路，然后激活STAT1和tBet，Th1细胞转录因子。tBet的活化会进一步诱导干扰素γ的释放。

Tofacitinib最初被界定为JAK3的抑制剂，它能与细胞因子受体I型家族(IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R和IL-21R)的多链复合物的γ共链相结合。这些受体对于激活T细胞是必须的，并且JAK3的突变会导致严重的T细胞介导的免疫缺陷。Tofacitinib首次表现出对心脏移植术后的小鼠动物模型有效，反映出T细胞在移植排斥方面起到至关重要的作用。除了与T细胞相关的细胞因子外，JAK激酶也与其他细胞因子受体相关，如IL-6、I型干扰素、IL-12、IL-23等等。这些细胞因子作用于类风湿性关节炎中诸多不同的细胞类型，如单核细胞来源的细胞（巨噬细胞、树突状细胞和破骨细胞），或间充质细胞衍生细胞（成骨细胞、软骨细胞和滑膜细胞）。Tofacitinib对JAK1和JAK3的共同抑制作用（对JAK2和TYK2的抑制程度较低），在类风湿性关节炎的动物模型中观察到Tofacitinib的抗炎作用和骨保护作用。此外，Tofacitinib作用于人类单核细胞和滑膜细胞能减少对TNF的反应、IL-6和趋化因子生成减少。来自于血和滑膜的人类T细胞能减少STAT1和STAT3的表达，以及减少INFγ和IL-17的产生。

基于临床前研究的结果，我们在类风湿性关节炎患者中开始了临床研究，研究结果显示这种治疗方式是安全且有效的。在《柳叶刀》杂志上，Gerd Burmester和他的同事报道了他们为期6个月的3期临床研究，在该研究中研究者纳入了399名类风湿性关节炎的患者。他们的研究结果提示在既往对TNF抑制剂治疗反应不佳的患者中，与服用安慰剂（同时服用甲氨蝶呤）的患者相比，每日两次服用5mg或10mg tofacitinib（同时服用甲氨蝶呤）能改善患者的临床预后。在第3个月时，ACR20反应率在5mg组、10mg组和安慰剂组分别为42%、48%和24%。在第6个月时，ACR20反应率在5mg组和10mg组中分别为52%和55%。研究者还将患者纳入到专门的机构进行4个额外的3期研究，包括安慰剂单药对照研究和比较tofacitinib联合TNF抑制剂阿达木单抗和安慰剂对照的疗效。基于这些研究的结果，美国FDA批准了tofacitinib（每日两次、每次5mg）在既往对甲氨蝶呤治疗效果不佳或耐受的中重度活动性类风湿性关节炎患者中的应用。

虽然这些临床研究结果明显引起了人们的兴趣，但是在最终评价风险/效益比例之前还需要与治疗安全性相关的数据。与治疗相关的不良反应主要是感染性副反应，研究者解释这主要是由于tofacitinib对固有免疫和获得性免疫的作用造成的。因为在小鼠中的研究提示TNF抑制剂治疗会增加结核复发的风险，所以有发生结核风险的患者被排除在类风湿性关节炎的研究之外。对于粒细胞形成和中性粒细胞趋化因子产生的抑制是出现中性粒细胞不足相关不良反应事件发生的原因。药物对于血脂的影响提出了另外一个问题——即治疗是否会影响心血管事件发生的风险。在药物对肝功能影响的方面，研究者注意到药物会显著增高转氨酶浓度。所以在用药过程中需加强对肝功能的监测，因为治疗有可能会引起急性肝功能衰竭。

类风湿性关节炎是一种异质性的疾病，Burmester和他的同事的研究发现在难治性的类风湿性关节炎患者中，其对治疗的反应率接近50%，然而使用生物标记能改善反应率。虽然在研究中获得了样本进行生物标记，但是不幸的是研究者未获得任何结果。在小分子药物的研制过程中，制药企业应该关注如何早期发现那些少数具有遗传倾向的会发生严重不良反应患者个体。

短期的研究显示药物对炎性症状和体征的有效治疗作用。下一步的研究应该证实治疗对骨和软骨破坏，甚至对关节修复的有效作用。我们需要长期随访研究的结果来评估另外一些不良反应的发生风险，如癌症的发生风险，以及如何保护心血管不良事件的发生。

在甲氨蝶呤治疗和生物制剂治疗后，口服信号传导抑制剂或许成为类风湿性关节炎治疗发展中的另一个里程碑。我们可以进一步扩大已得的研究结果：tofacitinib在其他疾病中的应用（如溃疡性结肠炎、银屑病和器官移植）。目前正在研制具有不同特性的其他JAK和非JAK激酶抑制剂。