婴儿干扰素刺激因子相关血管病变

干扰素刺激因子(STING)蛋白是一类位于内质网的跨膜蛋白,其可介导不同类型合成及病毒DNA的I型干扰素反应。目前研究发现环磷酸鸟苷-环磷酸腺苷(cGAMP)合酶(cGAS)与免疫刺激DNA结合可促进第二信使cGAMP的形成,其可激活STING诱导干扰素反应。近期NEJM发表文章报道了因编码STING蛋白基因突变所致的一种新型干扰素诱发疾病。

Liu等发表文章报道了6例患儿因编码STING蛋白基因TMEM173突变所致的临床综合征,称为婴儿STING相关血管病变(SAVI),其临床特点为:全身炎症反应、血沉和C反应蛋白明显增高、重度皮肤血管病变导致广泛组织损害。

其中3例患儿主要表现为间质性肺炎;患儿皮肤损害特点为广泛的中性粒细胞炎性浸润伴血管损害;2例患儿肺活检示淋巴细胞炎性浸润致肺间质纤维化和肺气肿改变。研究者称STING蛋白在内皮细胞、肺泡上皮细胞和血管内皮细胞内呈广泛表达。

TMEM173基因突变引发的婴儿STING相关血管病变,可使STING长期诱导1型干扰素反应信号;而STING诱导的内皮功能障碍会导致炎性血管闭塞及肺泡巨噬细胞或干扰素激活致肺损害。

与其它原发性免疫缺陷病类似,婴儿STING相关血管病变是一类单基因疾病,是由于免疫系统内某个成分突变所致。研究者指出婴儿STING相关血管病变患儿的脉管炎性皮肤病变表现与Aicardi-Goutieres综合征类似。

Aicardi-Goutieres综合征是编码MDA5的IFIH1基因发生突变所致。虽然婴儿STING相关血管病变和Aicardi-Goutieres综合征在临床表现和生物标记物方面存在很多相同之处,但是二者仍有很大不同,如婴儿STING相关血管病变患者一般不会出现脑部受累。

干扰素诱发的疾病临床症状严重,而且通常患者对常规免疫抑制剂反应差,而干扰素是通过激活Janus激酶(JAKs),诱导干扰素刺激基因表达。Liu及其同事发现,患者使用JAK抑制剂后,可致cGAMP激活的纤维母细胞产生β干扰素减少。上述结果暗示了治疗婴儿STING相关血管病变的潜在方法。

在胞质DNA信号通路中STING具有重要作用,那么通过阻断STING可能不仅可以治疗婴儿STING相关血管病变和Aicardi-Goutieres综合征,还可能治疗大多数由DNA诱导的1型干扰素反应介导的疾病,包括系统性红斑狼疮。