【编者按】房间隔缺损是先天性心脏病第三大常见类型，包括数种引起体循环和肺循环分流的类型。大多数单纯房间隔缺损患儿无临床症状，但房性心动过速、右心室功能不全、肺动脉高压发生率增加，运动耐量和生存期限减少。
未接受治疗的女性和年老房间隔缺损患者肺循环疾病发生率较高。25岁之前行外科缝合手术安全有效，并且可以达到正常寿命，符合经导管封堵术解剖和缺损大小标准的患者可以行介入封堵治疗。
本篇综述概述了儿童和成人房间隔缺损形成病因、解剖学特征、病理生理、治疗措施以及预后。
前言:
房间隔缺损属于心房左右分流先天性心脏异常，包括体静脉和肺静脉心脏终端（静脉窦和冠状窦缺损）缺损和房间隔缺损。
病因：
房间隔缺损是先天性心脏病第三大常见类型，随着超声心动图诊断无临床症状房间隔缺损水平提升，目前该病诊断率约为0.1%。约有65-70%患者为继发孔缺损，50%为原发孔缺损，静脉窦缺损型中有40-50%为女性。
大多数房间隔缺损病因不明，家族聚集性房间隔缺损遗传方式不全相同，大多数是常染色体遗传。研究报道房间隔缺损与心脏分隔必需基因异常相关，这些基因异常包括NKX2-5，GATA4和TBX5等心脏转录因子以及基因位点的突变等。有先天性心脏病家族史的人群发生继发孔缺损的风险升高，尤其是兄弟姐妹中出现房间隔缺损的情况下。
继发孔缺损往往出现在Holt-Oram、Ellis van Creveld和Noonan等综合征中。在Holt-Oram综合征（NKX2-5突变）患者中，66%出现房间隔缺损，在21三体综合征患者中，继发孔和原发孔缺损是最常见的病变，分别占主要先天性心脏病的42%和39%。
房间隔缺损与胎儿酒精接触、孕妇怀孕期最初3个月吸烟和一些抗抑郁药有关，其它危险因素包括糖尿病，非糖尿病女性糖摄入增加以及怀孕年龄≥35 岁等。
发育学：
对房间隔发育和毗邻体静脉、肺静脉的认识构成了心房间流通分型的基础。房间隔包括原发隔、继发隔和房室管隔。
房间隔正常发育形成卵圆窝，卵圆窝包括两个解剖结构：继发隔形成的肌肉边界和卵圆窝瓣膜。房室管隔位于卵圆窝的前下方，将卵圆窝与三尖瓣和二尖瓣环中分开。静脉窦将右肺静脉与上腔静脉和右心房下后方游离壁分开。冠状窦隔将冠状窦与左心房分开。
解剖学特征：
图1. 房间隔及邻近组织解剖学
卵圆孔未闭
未闭卵圆孔是位于发育正常的原发隔和继发隔之间的区域。是胎儿期心房间流通的正常通道，静脉导管中富氧血流通过未闭卵圆孔从下腔静脉进入左心房。出生后，左房压超过右房压，卵圆孔逐渐狭窄。几乎所有新生儿卵圆孔均未闭，但是随着年龄增长，70-75%成年人卵圆孔达到解剖学完全关闭。
继发孔缺损
继发孔缺损是卵圆窝内缺损，其原因往往是原发隔一个或数个缺损。大多数继发孔缺损不与腔静脉、右肺静脉、冠状窦或房室瓣汇合。除了卵圆孔未闭，继发孔缺损是形成心房内分流的最常见原因。继发孔缺损大小从数毫米至2-3cm不等，大的缺损与原发隔大部分缺损或完全缺失有关。
原发孔缺损
原发孔房间隔缺损是房室管缺损常见变异型中的一种，缺损位于卵圆窝前下边缘和房室瓣之间。原发孔缺损表现为房室孔伴随两个不同房室瓣环。除了房间隔缺损，房室瓣膜也通常出现异常，包括二尖瓣前叶断裂。与其它类型房间隔缺损不同，原发孔缺损是完全性房室管缺损。
静脉窦缺损
静脉窦缺损是位于1条或多条右肺静脉与上腔静脉心脏终端或下腔静脉-右心房连接上方的心房下后壁之间的缺损，约占房间隔缺损的4-11%。最常见的缺损部位位于右上肺静脉与上腔静脉之间。右上肺静脉左心房流入孔形成左心房与上腔静脉心脏终端之间的血液流通。少部分情况下，静脉窦缺损涉及右心房下壁或后壁。
冠状窦缺损
冠状窦缺损不常见，其形成原因为分割冠状窦与左心房的组织部分或全部无顶，导致缺损处与冠状窦孔之间的分流。
单心房
单心房出现在原发隔、继发隔和房室管隔缺失的情况下，往往见于内脏异位患者，有时可以观察到残余房间隔组织。
病理生理：
大部分房间隔缺损患者出现左向右分流，血流方向和分流程度决定于缺损大小和心房相对压力（和左、右心室顺应性有关）。缺损大小和心室顺应性会随着时间而改变。出生时，肺血管阻力大而右心室顺应性小，后来顺应性逐渐变大，而阻力逐渐变小。继发孔房间隔缺损左向右分流等血流动力学改变大多数发生在心室收缩末期和舒张早期。
大多数直径小于10mm的缺损分流量很少，几乎不影响右心结构。在较大的缺损中，肺循环和体循环血流量比值可以超过1.5，并且可以影响心肌和肺脉管系统。
右心容量负荷和后负荷导致右心室腔变大，舒张期室间隔偏向左心室，不利于心室相互作用，引起左室顺应性下降，从圆形结构变成D-型结构。这些改变导致左室舒张末容积减少，缺损处肺循环和体循环血流量比值增大以及心脏输出量减少。
重度房间隔缺损后期可导致左室收缩功能不全。减少左向右血流的因素包括解剖因素（如瓣膜或血管狭窄）和功能因素（如肺血管疾病）。
长期分流导致右心房储血和射血受损、右心室舒张功能受损、心肌细胞肥厚和纤维化以及细胞损伤。另外，肺血管床发生重塑导致血管中膜平滑肌增长，胶原沉积，形成肺动脉高压。较大房间隔缺损年轻患者常见肺动脉压轻度升高，但是少数（6-19%）会发展为肺血管疾病，而发生肺血管疾病的大多数是女性。
自然属性：
缺损大小
房间隔缺损自然属性因解剖类型、大小和患者特异性而不同。静脉窦缺损和原发孔缺损往往出现显著影响血流动力学的分流，通常需要手术治疗，而继发孔缺损自然特征差异性很大，年轻患者小型缺损可以自发闭合。
Hanslik博士等研究发现，房间隔缺损4–5 mm，6–7 mm和8–10 mm自发闭合率分别为56%，30%和12%，而大型缺损无自发性闭合现象，另外，1岁之前诊断房间隔缺损的患儿39%自发性闭合，而1岁之后诊断的，自发闭合率仅为19%。
对于继发孔缺损未能自发闭合的患者，缺损口会随着年龄的增长而增大或减小。一般而言，70%缺损大小≤4mm的患者缺损口会逐渐减小，而12%保持不变，另外18%会增大。相反，对于缺损口大于8–12mm的患者，只有9%缺损口会减小，15%保持不变，而76%会增大。但缺损大小改变是否与心脏增大或躯体增长成比例尚不清楚。
临床表现
大多数房间隔缺损患者儿童期无临床症状，即使是在左向右分流量很大的患儿，也可能到了成年才出现明显症状。查体时发现心脏杂音或胸片、心电图检查提示异常才进一步行超声心动图检查明确诊断。
婴儿单纯房间隔缺损一般不出现气促、发育不良或反复肺部感染等症状，如果出现上述症状，需要排查是否存在非心脏异常和肺动脉高压等。10岁到20岁之间的患者不出现或只有轻微的劳力后气促或心悸，但是大多数房间隔缺损严重的成年人会出现疲乏、锻炼不耐受、心悸、气促、浮肿等症状。
运动能力
单纯房间隔缺损的年龄较小儿童运动耐量一般维持正常，而肺功能往往受损。随着年龄的增长，运动耐量逐渐下降，继发孔缺损未封闭的成年人运动能力和最大耗氧量减少至健康人群预测值的50-60%。
心律失常
房间隔缺损儿童期一般不出现心律失常。房间隔缺损最常见心律失常为心房扑动和心房颤动，并且随着年龄增长发生率增加。除了快速型心律失常，也有研究报道会出现房室传导阻滞（与NKX2-5等基因突变相关）。
肺动脉高压
单纯房间隔缺损儿童一般不出现肺动脉高压。缺损较大成年患者往往出现轻度或中度肺动脉高压，并且随着年龄和海拔增加而严重。未治疗成年患者肺血管阻塞伴或不伴Eisenmenger综合征发生率为5-10%，男女比例大致为1：2。肺血管阻塞的病生机制尚不完全清楚，可能与遗传疾病、上呼吸道阻塞、肺栓塞以及相关药物等有关。
生存期限
手术缝合房间隔缺损有效抑制疾病自然进程，但是未治疗的大继发孔缺损明确缩短生存期。研究报道，房间隔缺损患者前20年年均死亡率较低（第一个10年为0.6%/年，第二个10年为0.7%/年），第40年死亡率增至4.5/年，而第60年死亡率达到7.5%/年。
诊断：
临床诊断
大多数单纯继发孔缺损年轻患者体格检查时无发绀，心前区触诊呈高动力型，第二心音分裂且不受呼吸影响，出现肺动脉高压时P2心音亢进。肺动脉听诊区可闻及收缩期柔和喷射性杂音，三尖瓣听诊区可闻及舒张期隆隆样杂音。出现心尖部全收缩期杂音时应排查原发孔缺损或二尖瓣脱垂。合并右心衰竭少见，但可以在肺动脉高压成年患者中出现。
心电图
房间隔缺损行心电图检查可见高大P波（提示右心房增大），不完全性右束支传导阻滞和电轴右偏。心律一般为窦性，但在成年患者可表现为房扑或房颤。另外，肺动脉高压患者右室肥厚明显。电轴左偏提示原发孔缺损。
胸片
血流动力学改变明显的房间隔缺损患者胸片检查可见右心明显变大。右心房和肺动脉扩大在前后位观察最明显，而右心室和左房扩大在侧位最明显。肺中央动脉扩张而外周血管相对稀少表明存在肺血管阻塞。
超声心动图
经胸超声心动图是诊断房间隔缺损的首选检查手段，可以检查缺损部位、大小和血流动力学改变。二维彩色多普勒超声检查可以描绘缺损部位、大小和血流方向。频谱多普勒可以进一步记录血流速度。三维显影可以正面观察缺损，通过测定右心房、右心室和肺动脉大小来评估血流动力学状况。
多普勒可以通过测定三尖瓣和肺动脉瓣返流速度计算右心室和肺动脉压力，其中三尖瓣返流速度测定右室和右房收缩压最大差值，而肺动脉瓣返流速度测定主要肺动脉和右室早期和晚期压力差值，相当于肺动脉平均压和舒张压。室间隔形状也可以反映右室容量和压力负荷。右室容量负荷表现为舒张期室间隔偏向左室，而压力负荷表现为收缩期室间隔偏向左室。
年轻患者经胸超声心动图诊断敏感性高，但对于肥胖、体型较大或有胸部手术使得患者，敏感性变弱，而经食道超声可以弥补这些不足，同时可以引导经导管封堵术。对比超声有助于诊断房间隔缺损，尤其是对于声窗受限的患者。
图2. 房间隔缺损心脏彩超检查
MRI和CT
MRI可以描绘房间隔缺损并且定量分析血流动力学指标。稳态自由旋进成像是目前测量左室容积和功能的金标准，而相速度可以精确定量肺循环/体循环血流比。磁共振血管造影可以识别异常肺静脉和体静脉。MRI通常不应用于单纯继发孔或原发孔缺损，除非缺损部位不明。但是，MRI在诊断静脉窦缺损上有着重要的价值。
图3. 下静脉窦缺损MRI检查
高分辨率对比CT可以在解剖结构上描绘房间隔缺损，但是该检查产生的电离辐射增加癌症风险，因而限制了对比CT的使用，除非用于其它检查技术效果不理想的特定患者。
心导管检查
心导管检查基本不用于诊断房间隔缺损，大多数患者行心导管检查是为了封堵缺损。在特定患者，血管造影可以描绘非侵入性显影技术不能显示的异常。对于有冠脉疾病危险和肺动脉高压患者，诊断性心导管检查有助于详细评估病情。
治疗：
缺损封闭适应症和禁忌症
房间隔缺损封闭适用于分流显著、右心扩大伴或不伴临床体征的患者（IB类证据）。其它适应症包括无其它原因情况下怀疑反常栓塞（IIa类推荐，C级证据）或者出现与分流大小无关的直立低氧血症-斜卧呼吸。无右心容量负荷和其它适应症的细小缺损，可以采用期待疗法，但应关注病情的发展。
肺动脉高压并非缺损封闭的绝对禁忌症。美国和欧洲指南指出在肺血管阻力低于体血管阻力2/3，肺循环/体循环血流量比大于1.5的情况下，可以封闭房间隔缺损（IIB类推荐，C级证据）。
肺血管阻力大于8个Woods单位，比如已经出现Eisenmenger综合征的情况下，一般不推荐封闭缺损。房间隔缺损作为严重阻塞性或限制性心脏病血流减压途径时也不适合行缺损封闭。另外，肺动脉高压患者性房间隔缺损需要经验丰富的医疗中心进行全面细致的评估才能做出决策。
缺损封闭时机
一旦确诊为血流动力学改变显著的房间隔缺损即可行缺损封闭。尽管没有年龄下限限制，但临床医生倾向于无症状儿童3-5岁时施行手术。另外，除了上述禁忌症，缺损封闭即使在年老患者同样安全有效。
缺损封闭治疗策略
静脉窦、原发孔和冠状窦间隔缺损需要手术封闭，继发孔缺损可以选择手术治疗或经导管介入治疗。但对于大的继发孔缺损或幼小婴儿，经导管治疗可能不如手术便于操作。
手术治疗
自从20世纪40年代末出现房间隔缺损手术封闭，手术治疗几乎已经达到零死亡率的水平。房间隔缺损封闭手术在直视下实施，采用直接缝合或取部分心包或合成材料填补的方式完成封闭。手术视野可通过正中胸骨切开或侧胸廓切开等切口方式获取，小的皮肤切口利于伤口愈合，胸腔镜技术使得房间隔缺损修补术更加方便。
单纯继发孔缺损封闭手术可以达到接近零死亡率的水准，心律失常、出血心包或胸膜渗出等并发症也都为一过性。发生心律失常及入住ICU时间超过3天多见于成年人，特别是年老患者。25岁之前行继发孔缺损手术封闭长期疗效显著，但是25岁以后手术治疗患者生存期限缩短，。
经导管封堵治疗
自从1976年报道了第一例经导管继发孔房间隔缺损封闭术以来，该领域已经获得长足的进步。设备改进、操作简单并且可以避免心脏手术等优势导致许多医疗中心将经导管治疗作为继发孔缺损的首选治疗方案。
经导管治疗相对禁忌症包括继发孔缺损最大直径大于36–40 mm，缺损边缘不利于装置固定，封堵装置影响房室瓣膜功能或体循环和肺循环血流运动等。封堵装置通过股静脉鞘送入静脉，并在透视和超声心动图引导下到达缺损处。大多数医生在术前处方抗血小板药物，但这方面证据尚不足。
目前经导管继发孔缺损封堵治疗安全有效性良好。一项回顾性多中心研究表明，中位年龄为6岁的儿童行Amplatzer封堵装置治疗装置植入成功率达96%，24小时封堵成功率大99.6%。一项针对平均年龄45岁的患者的研究早期结果同样表明经导管封堵疗效确切。评估Helex装置的前瞻性多中心队列研究表明植入成功率达93%，封堵成功率达98.1%。
经导管封堵术并发症发生率与医疗机构中该项技术施行数量成反比。研究报道经导管封堵术主要和次要并发症发生率分别约为1%和5%。针对142例病例的荟萃分析表明围手术期主要并发症为1.6%，其中需要外科手术干预的封堵装置栓塞和心包填塞最为常见，发生率分别为0.7%和0.1% 。
最常见的次要并发症包括心律失常、血管并发症和短暂心脏传导阻滞。晚期并发症包括房性心律失常（1.5%），卒中（0.4%），装置血栓形成（0.2%），装置栓塞（0.1%）和死亡（0.1%）。一些患者行封堵术之后会出现偏头痛，氯吡格雷治疗有助于缓解症状。
尽管一些研究比较了经导管和手术房间隔缺损封堵治疗花费、临床转归、疗效以及并发症发生率之间的差异，但目前尚无进行此类比较的前瞻性随机试验结果发表。总而言之，这些研究不能说明孰优孰劣，因为经导管治疗和手术治疗各有千秋。
缺损封闭对临床和血流动力学的影响
房间隔缺损封闭后临床症状可以得到明显改善。对于儿童而言，封闭缺损加快体格发育。一些研究表明成年患者缺损封闭后运动能力提高，而对于无症状儿童，运动能力改变可以忽略不计，但是儿童患者封闭之后肺功能得到显著改善。
房间隔缺损封闭后减小右房和右室尺寸，而对于修补前心腔扩大程度减小并且早期行修补术的患者右心房尺寸恢复正常的可能性很高。1/3患者可能会出现永久性右房增大，大多数是发生于心腔严重扩大的成年患者。
对于已经出现左心室顺应性下降的患者，缺损封闭后前负荷急性增加可以进一步恶化左房和肺静脉高压以及心衰症状。除了中度和重度肺高压患者，房间隔缺损封闭后肺动脉压力可降至正常。
荟萃分析显示房间隔缺损封闭减少短期房性心律失常发生，但一项随访长达5年的研究表明缺损封闭不减少长期心房心律失常发生。其它研究证实永久性心律失常和延迟封闭有关。AHA/ESC根据这些研究结果计划针对特定成年患者施行Maze抗心律失常治疗。
成年房间隔缺损患者：
缺损未修补患者
单纯房间隔缺损占成人心天性心脏病的25-30%。尽管许多年轻成年人无明显临床表现，但运动测试往往提示运动能力下降，随着年龄增长，逐渐出现疲乏、运动耐量下降、气促、心悸和心衰表现，生存率也逐渐下降。缺血性心脏病和其它左室顺应性下降的合并症导致左向右分流增加，从而进一步恶化临床症状。房扑和房颤是成人房间隔缺损的重要死因，其发生率占40岁以上成人患者的21%。
缺损修补患者
40岁之后行房间隔缺损修补与单一药物治疗相比减少发病率和死亡率。研究表明大多数患者行房间隔缺损修补后临床症状和运动能力改善，右房和右室尺寸减小，肺动脉高压下降。尽管60岁之后行修补术获益欠佳，但临床症状改善和6分钟步行距离增加以及操作风险较小为年老患者行缺损修补提供了理论依据。
由于缺损封闭增加左室舒张功能不全风险，所以建议封闭缺损前在导管室行测试性封堵。成人房间隔缺损封闭后房扑和房颤和发生风险依旧很高，危险因素包括封闭前存在心律失常以及40岁之后行封闭治疗。
怀孕患者
无肺动脉高压的单纯房间隔缺损孕产妇并发症不常见。研究发现缺损修补和未修补孕产妇并发症发生率均较低，其中心律失常发生率4%，短暂性脑缺血发作发生率为1%，无卒中、心衰或心内膜炎发生。
孕产妇心脏并发症危险因素包括怀孕前有心律失常病史和生育年龄大于30岁。未行房间隔缺损修补的女性与正常人群相比，出现先兆子痫、流产和低体重儿的风险增加，相反，行房间隔缺损修补的女性的后代临床转归与正常人群相似。
房间隔缺损合并肺动脉高压情况下应该避免怀孕。一项当代研究表明在大于一半先天性心脏病合并肺动脉高压孕妇接受肺血管扩张治疗的情况下，死亡率仍高达28%。孕妇往往在分娩后短期内死亡，死因主要是心衰、血栓栓塞、肺动脉高压危象和心源性猝死。
