在美国，金黄色葡萄球菌（以下简称金葡菌）菌血症的年发生率为4.3-38.2/100000人-年。30天全因死亡率为20%，且自20世纪90年代以来未发生过变化。甲氧西林耐药是死亡的独立危险因素。

目前已制定了多种该疾病的诊疗策略，包括：（1）进行完整的病史询问和体格检查；（2）开始治疗后随访血培养以明确菌血症是否消失；（3）引流脓肿，并去除感染的物体。其他策略仍存争议。虽然已进行了20年的研究，并且已公布了3份治疗指南，但经食道超声心动图在金葡菌菌血症评估中的作用仍未明确。

金葡菌感染性心内膜炎很常见，在临床上与金葡菌菌血症常难以鉴别，如果治疗不恰当，可能导致死亡。由于感染性心内膜炎的诊断决定了预后、监测和治疗，因此在所有金葡菌菌血症患者中均因考虑该疾病的存在。目前还不清楚经胸壁超声心动图是否足以明确感染性心内膜炎的存在或者是否还需要行经食道超声心动图。

耐甲氧西林金葡菌（MRSA）菌血症的最佳抗生素治疗方案尚未明确。即便万古霉素已被认为是标准治疗，人们仍担心其疗效可能会减弱，而其他药物可能更有效。

为此，来自杜克大学医学院感染性疾病和国际健康部的Fowler教授等在2014年10月1日出版的JAMA上发表了一篇综述，对阐明是否所有金葡菌菌血症患者均需行经食道超声心动图以及MRSA菌血症最佳抗生素治疗方案的证据进行了系统回顾。现将内容编译如下。 

一、方法

1. 经食道超声心动图

为了评估是否所有的金葡菌菌血症患者均需行经食道超声心动图，用以下检索词对PubMed上截止至2014年5月的文献进行检索：金葡菌或MRSA、超声心动图和菌血症。对纳入研究的参考文献也进行检索。由2名作者独立对考虑纳入的研究摘要进行审核。纳入研究前对全文进行审核，研究必须明确阐明经食道超声心动图在金葡菌菌血症中的作用，并且提供不同病原体的超声心动图结果。

2. MRSA菌血症的最佳抗生素治疗方案

为了明确MRSA菌血症的最佳抗生素治疗方案，用以下检索词对PubMed、EMBASE和Cochrane数据库中1990年1月至2014年5月的文献进行检索：金葡菌或MRSA；菌血症或血流感染；抗生素或抗微生物制剂；万古霉素、达托霉素、利奈唑胺、替考拉宁、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑、克林霉素、奎奴普丁-达福普丁、替加环素、头孢洛林、特拉万星、达巴万星、 奥利万星或特地唑胺（tedizolid）。

在The ClinicalTrials.gov网站上用菌血症和耐甲氧西林金葡菌或MRSA进行检索。对纳入研究的参考文献也进行审核。报道MRSA菌血症抗生素治疗结果的研究被纳入。

两种检索方案都仅限于以英文发表的成人研究，并排除病例报道、综述、述评、指南，以及重复报道的研究或对既往已发表研究的亚组分析。

3. 对纳入的研究质量进行分级

采用GRADE系统对纳入研究的证据质量进行评定。每项研究按高、中、低或极低进行分级。由2名作者经独立审核后对研究进行分级。如出现分歧，则由第3名作者最终审核决定。对于抗生素治疗问题，只有纳入MRSA菌血症患者人群的研究才被分级。

二、证据回顾的结果

1. 经食道超声心动图

在检索到的79篇文献中，有14篇符合纳入标准。经全文审核后，有5项研究被排除，剩下9项研究（4050例患者）接受质量评估。所有9项研究的独立质量评估均一致（4项低，5项极低）。所有研究都为观察性（表1）。纳入研究的样本量为98-877例患者。经食道超声心动图的使用率为12%-82%。 

表1. 经食道超声心动图在金葡菌菌血症（SAB）中的作用

缩写：CD，心脏装置；PV，人工瓣膜；IE，感染性心内膜炎；IQR，四分位间距；NPV，阴性预测值；TEE，经食道超声心动图；TTE，经胸壁超声心动图。 

所有研究都有抽样偏倚，因为接受经食道超声心动图检查的患者与未接受该检查的患者相比，感染性心内膜炎的验前概率较高。所有研究对感染性心内膜炎的定义均采用原始或修订的Duke标准。6项研究同时采用经胸壁和经食道超声心动图评估感染性心内膜炎的发生率，经食道超声心动图对感染性心内膜炎的检出率（14%-28%）高于经胸壁超声心动图（2%-15%）。

2项低质量研究报道，临床发现和经胸壁超声心动图结果对后续经食道超声心动图结果的预测较差。在Fowler等的研究中，77例经胸壁超声心动图结果阴性的患者中有15例经食道超声心动图发现心内膜炎。该研究的优势包括采用盲法重新阐释经食道超声心动图的结果，而观察者间的一致性较高（100/103 [97%]）。

在一项针对144例接受经食道超声心动图检查的澳大利亚金葡菌菌血症成人患者的研究中，15%无感染性心内膜炎临床证据的患者经食道超声心动图检查被确诊。由于该研究所有金葡菌菌血症患者中的经食道超声心动图使用率较高（82%），因而研究质量得以提升。这两项研究的局限在于相对较小的样本量和单中心设计。

5项研究提出，在缺乏多种感染性心内膜炎危险因素的金葡菌菌血症患者中可能可以安全地避免使用经食道超声心动图检查。感染性心内膜炎的低风险因素包括无永久性心内装置、初始血培养阳性后4天内随访血培养为无菌、不依赖血液透析、院内获得金葡菌菌血症、无继发感染灶、无感染性心内膜炎的临床体征。上述低风险标准在各项研究中的阴性预测值为93%-100%（表1）。

总体而言，所有金葡菌菌血症患者均应接受超声心动图检查。大部分患者应首选经食道超声心动图，因为金葡菌感染性心内膜炎的死亡风险高，并且该检查对感染性心内膜炎的检出率较高。对于没有感染性心内膜炎已知危险因素的患者，经胸壁超声心动图可能就已足够。然而，这些推荐是基于低质量的证据。

2. MRSA菌血症的最佳抗生素治疗方案

共检索到1876篇文献，其中105篇符合纳入标准。24篇经全文审核后被排除，剩下81篇接受质量评估。纳入研究的样本量为6-337例患者。81项研究中有68项（84%）的独立质量评估达成一致。所有13项评估不一致的研究均差1个级别，其中11项研究被审核者评定为极低或低质量。

总体而言，证据质量不高。仅1项研究符合GRADE标准的高质量证据。研究的质量等级分别为3项中、22项低和55项极低。高、中或低质量的研究总结于表2中。研究结果存在差异，包括死亡率、临床成功（定义不同）、微生物学成功、金葡菌菌血症的持续时间和复发。 

表2. 抗生素治疗耐甲氧西林金葡菌菌血症（MRSAB）的研究

缩写：APACHE，急性生理学和慢性健康评估；IQR，四分位间距；OR，比值比；MIC，最低抑菌浓度；RCT，随机对照研究；RR，相对风险；SSTI，皮肤和软组织感染。 

2.1 万古霉素的证据

在大多数有关MRSA菌血症治疗的研究中，万古霉素为标准治疗。在唯一一项高质量研究中，比较了万古霉素和达托霉素治疗金葡菌菌血症患者的效果。完成治疗后42天评估治疗是否成功，治疗失败定义为复合终点，包括临床失败、微生物学失败、死亡、无法获得血培养、接受可能有效的非研究抗生素治疗，或者因临床失败、微生物学失败或不良反应提前中止研究药物的使用。

达托霉素不劣于标准治疗（成功率，44.2% vs 41.7%；绝对差异，2.4%），标准治疗包含万古霉素（用于MRSA菌血症或青霉素过敏的患者）或一种抗葡萄球菌的青霉素（用于甲氧西林敏感的金葡菌[MSSA]菌血症），两者均可联合短期低剂量的庆大霉素。

在开放性随机研究中，还将万古霉素与替考拉宁、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑、利奈唑胺和达巴万星进行比较。这些抗生素均不显著优于万古霉素。

2.2 达托霉素的证据

如前所述，达托霉素治疗金葡菌菌血症和右侧感染性心内膜炎的效果不劣于标准治疗。在预先设定的MRSA菌血症患者亚组中，45例接受达托霉素治疗的患者和44例接受万古霉素治疗的患者中分别有20例（44.4%）和14例（31.8%）获得治疗成功。

在二次分析中，该差异未达统计学意义（绝对差异，12.6%；P=0.28）。该研究促使美国食品和药品管理局（FDA）批准达托霉素用于金葡菌菌血症和右侧感染性心内膜炎的治疗。

队列研究和病例对照研究检验了达托霉素在FDA批准剂量（6 mg/kg/d）或高于此剂量下治疗万古霉素MIC较高的MRSA菌血症患者的临床疗效是否优于万古霉素。在一项针对左侧感染性心内膜炎患者的前瞻性队列研究中，高剂量达托霉素（中位剂量9.2 mg/kg/d）与标准治疗相比，院内死亡率无任何差别，分别为14.3%（1/7）和44.4%（8/18）（P=0.35）。

在接受较高剂量达托霉素（中位剂量8.9 mg/kg/d）治疗的患者中，抗生素相关的不良反应（如肌炎、周围神经病或间质性肺炎）发生率较低。由于研究设计并不理想，包括治疗未使用随机化，使得研究结果的推广受到限制。

2.3 利奈唑胺的证据

利奈唑胺是一种恶唑烷酮类抗生素，对多数革兰阳性菌包括MRSA有体外活性。来自一项同情性使用项目的观察结果表明，利奈唑胺治疗革兰阳性菌菌血症可能有效。

Shorr等汇总了5项比较利奈唑胺和万古霉素的早期随机研究中菌血症患者的数据。在入组原始研究的3228例患者中，53例存在MRSA菌血症且可以评估。在这53例患者中，临床治愈率（定义为初始感染的症状和体征消失，影像学、实验室和其他客观指标改善或无进展）无差别，利奈唑胺组和万古霉素组分别为56%（14/25）和46%（13/28）（OR，1.5）。

在一项针对疑似导管相关菌血症患者的开放性III期研究中，利奈唑胺治疗革兰阳性菌感染患者不劣于万古霉素。但利奈唑胺组患者的死亡率高于对照组。这促使FDA发布黑框警告：如已知或怀疑导管相关菌血症为革兰阴性菌所致，则不推荐经验性使用利奈唑胺。

在万古霉素或替考拉宁治疗7天或以上仍持续存在MRSA菌血症的患者中评估了利奈唑胺的治疗效果。微生物学疗效、治疗成功率和死亡率均较差，并且在利奈唑胺治疗患者和万古霉素或替考拉宁治疗患者之间无显著差异。

2.4 甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑的证据

一项随机研究比较了甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑和万古霉素治疗疑似金葡菌菌血症的静脉毒品使用者的效果。在入组的228例患者中，65例存在金葡菌菌血症，其中38例由MRSA引起。在101例可评估的患者中，64%存在金葡菌菌血症，万古霉素优于甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑，治愈率分别为98%（57/58）和86%（37/43）（OR，9.2）。两组的治疗失败均发生于MSSA患者。

最近，回顾性收集了38例接受甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑治疗的MRSA菌血症患者，并与76例接受万古霉素治疗的对照患者进行比较。30天死亡率、复发或持续性菌血症和肾衰竭发生率在两组间无显著差异。

2.5 联合治疗的证据

抗生素联合治疗MRSA菌血症通常无效。在MRSA感染性心内膜炎的治疗中，利福平联合万古霉素与单用万古霉素相比，不会缩短菌血症持续时间，也不会增加治愈率。在一项针对MSSA感染性心内膜炎患者的随机研究中，将庆大霉素加入萘夫西林不会改善死亡率或发病率。

该结果与一项对87例持续性金葡菌菌血症或感染性心内膜炎患者（其中48例为MRSA感染）的回顾性研究结果一致。接受一种氨基糖苷类药物治疗的患者6个月内复发率较低，但与其他预后无显著相关性，包括菌血症持续时间、6个月全因死亡率、持续性菌血症或感染性心内膜炎的并发症发生率和肾衰竭发生率。

Fowler等的达托霉素安全性研究显示，122例接受低剂量庆大霉素治疗的患者中有27例发生有临床意义的肾功能减退，而100例未接受庆大霉素治疗的患者中有8例（P=0.005）。病例报告记录了氟喹诺酮类与利福平联合治疗右侧MRSA感染性心内膜炎，以及β内酰胺类抗生素联合利奈唑胺和达托霉素治疗MRSA菌血症。

2.6 其他抗生素的证据

其他一些抗生素治疗MRSA菌血症仅有初步或有限的数据。来自一项单中心随机研究的中等质量数据显示，达巴万星是除万古霉素外治疗导管相关革兰阳性菌菌血症的又一选择。但研究中仅14例患者存在MRSA菌血症。

来自一项紧急使用项目的极低质量数据显示，奎奴普丁-达福普丁可能是MRSA感染包括菌血症的又一治疗选择。然而，该抗生素组合可导致不良反应，包括输注部位疼痛、恶心和肌痛。

特拉万星是一种脂糖肽类抗生素，已批准用于复杂的皮肤和皮肤结构感染，以及金葡菌所致的院内获得性和通气相关细菌性肺炎。在73例细菌性肺炎患者（其中33例为MRSA菌血症）中，特拉万星与万古霉素相比治愈率无差异。在一项概念验证的小规模随机研究中，比较了特拉万星与标准方案治疗单纯金葡菌菌血症的效果。所有9例可评估的MRSA患者（其中5例接受特拉万星治疗）均获得治愈。

一项研究对接受头孢洛林治疗的患者进行了回顾性分析，129例可评估的金葡菌菌血症患者（其中92.5%为MRSA）中有101例（78.3%）获得临床成功。

已报道了对8项研究中接受替加环素治疗的菌血症患者的汇总结果，但仅10例患者存在MRSA菌血症。随后，FDA对10项研究的分析证实替加环素治疗的死亡风险增加，遂发布了黑框警告：仅当其他治疗不合适的时候才考虑使用替加环素。

2.7 金葡菌菌血症的治疗疗程

以前，金葡菌菌血症的静脉抗生素治疗疗程为4-6周。在过去30多年中，研究者们试图识别出一个能安全接受更短疗程治疗的患者亚组。缩短疗程的必要条件是能够预先从复杂的金葡菌菌血症患者（需要延长治疗时间）中鉴别出单纯的金葡菌菌血症患者（缩短疗程也能够获得治愈）。

指南对单纯的金葡菌菌血症的定义是：（1）排除感染性心内膜炎；（2）无植入的假体；（3）初始血培养阳性后2-4天随访血培养为无菌；（4）开始有效的抗生素治疗后72小时内患者体温下降；（5）检查未发现继发感染灶的证据。

所有的MRSA菌血症患者中仅一小部分符合这些标准。对于这些患者，建议从首次血培养阴性开始静脉使用抗生素至少14天。然而，支持这一推荐的证据有限。一项前瞻性研究报道，符合指南定义的单纯金葡菌菌血症标准的患者接受少于2周的治疗后复发率较高。

1993年的一项对既往研究的荟萃分析评估了抗生素治疗不超过14天对血管内导管相关金葡菌菌血症患者的有效性。该研究估计短疗程治疗的晚期感染并发症发生率为6.1%，因而建议静脉抗生素治疗应超过2周。

Rosen等的研究显示，经食道超声心动图是一种经济有效的方法，能够识别出适合短疗程治疗的血管内导管相关金葡菌菌血症患者。一项有关葡萄球菌菌血症治疗疗程的随机多中心研究正在进行中。

我们建议万古霉素或达托霉素作为MRSA菌血症的一线治疗。单纯的金葡菌菌血症患者自首次血培养阴性后应至少接受14天的治疗。复杂的金葡菌菌血症患者应接受4-6周的治疗。但这些推荐是基于低质量的证据。

三、讨论

1. 经食道超声心动图

经食道超声心动图在识别金葡菌菌血症患者的感染性心内膜炎方面显著优于经胸壁超声心动图或体格检查。3项使用经食道超声心动图的前瞻性队列研究发现，约1/4的金葡菌菌血症患者存在感染性心内膜炎。

由于临床医生更有可能建议那些临床高度怀疑感染性心内膜炎的患者进行经食道超声心动图检查，因此上述的发生率可能增加，但可以明确的是对于有金葡菌菌血症且经胸壁超声心动图未能诊断的患者，经食道超声心动图能够成功诊断出感染性心内膜炎。但经食道超声心动图不推荐用于所有的金葡菌菌血症患者。

首先，经食道超声心动图有一定的费用和风险。主要并发症如食道穿孔的发生率约为1/5000。

其次，没有证据表明经食道超声心动图对小的瓣膜赘生物或振荡物的检出增加可以改善金葡菌菌血症患者的临床预后。虽然一项小规模单中心研究报道，仅通过经食道超声心动图发现较小赘生物（经胸壁超声心动图结果阴性）的患者与经胸壁超声心动图结果阳性的患者相比，发生血栓事件或死于感染的概率较小，但该结果未经外部验证。

第三，现有的多项研究提示，有可能识别出一组感染性心内膜炎低风险的金葡菌菌血症患者，这些患者不需要行经食道超声心动图检查。仅需行经胸壁超声心动图的低风险亚组应符合以下标准：（1）院内获得菌血症；（2）初始血培养阳性后4天内随访血培养为无菌；（3）无永久性心内装置；（4）不依赖血液透析；（5）无感染性心内膜炎或继发感染灶的临床体征。

另外，金葡菌菌血症已消失的患者，以及因其他类型的复杂金葡菌感染（如骨髓炎或内脏脓肿）而计划延长抗生素治疗疗程的患者可能不需要行经食道超声心动图检查。

第四，经胸壁超声心动图影像质量的提高缩小了两种方法之间的诊断差距，特别是对自体瓣膜的评估。综合这些结果表明，所有的金葡菌菌血症患者均应接受超声心动图检查。虽然经食道超声心动图在可行的条件下是首选，但可能存在一组不需要行经食道超声心动图检查的低风险患者。

2. MRSA菌血症的最佳抗生素治疗方案

在美国，万古霉素和达托霉素是唯一获得FDA批准用于MRSA菌血症治疗的药物。万古霉素的获批主要基于以往的经验。最近，人们开始担心万古霉素MIC增加的MRSA临床分离株的出现。现已观察到由万古霉素MIC较高（但仍敏感）菌株所致的MRSA菌血症患者与万古霉素MIC较低菌株感染患者相比，全因死亡率增加，使得上述担忧进一步加强。这一关联的原因不明。

尽管指南推荐万古霉素治疗MRSA重度感染的目标谷浓度为15-20 mg/L，但这一较高的万古霉素谷浓度与MRSA菌血症患者预后之间的关系仍未明确。近期一些观察性队列研究表明，达托霉素在治疗万古霉素MIC较高菌株所致的MRSA菌血症方面可能优于万古霉素。需要开展进一步的随机研究。

然而，越来越多的临床医生处方的达托霉素剂量超过了FDA批准的静脉用于复杂MRSA菌血症治疗的剂量6 mg/kg/d。该实践常规的证据质量较低。

替考拉宁是又一种可能替代万古霉素的药物，但在美国无法获得。将庆大霉素和利福平分别或同时与万古霉素联合治疗MRSA菌血症和自体瓣感染性心内膜炎不能获益，并且可能有害。将一种β内酰胺类抗生素与万古霉素或达托霉素联合治疗MRSA菌血症也未证实能够获益。

低质量的证据表明，利奈唑胺、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑、达巴万星、头孢洛林、奎奴普丁-达福普丁和特拉万星可能对一线治疗无效的患者有用。应避免使用替加环素。目前没有数据支持特地唑胺或奥利万星（最近均已获得FDA批准用于皮肤感染的治疗）或研究中的化合物如头孢托罗（ceftobiprole）治疗MRSA菌血症。

所有MRSA菌血症自血培养阴性后均应接受静脉抗生素治疗至少14天。对于那些不符合单纯菌血症标准的患者，建议治疗4-6周。

3. 金葡菌菌血症其他处理的证据

抗葡萄球菌的β内酰胺类抗生素已被广泛认可作为MSSA感染的标准治疗。该实践常规的证据等级低，主要为多项观察性研究，这些研究提示万古霉素治疗MSSA感染患者的失败率较高。

例如，一项针对298例MSSA菌血症患者的前瞻性队列研究报道，在使用萘夫西林代替万古霉素治疗的MSSA菌血症患者中，微生物学失败率较低（0/18 vs 13/70；OR，6.5）。其他一些前瞻性和回顾性队列研究证实，在接受β内酰胺类抗生素治疗的MSSA感染患者中总体和感染相关死亡率较低。

尽管大部分自称有青霉素过敏的患者经皮试证实并无过敏，且可以耐受β内酰胺类治疗，但患者报告青霉素过敏仍成为医生处方万古霉素或其他抗葡萄球菌抗生素的一个显著理由。在治疗MSSA感染性心内膜炎的决策分析中皮试具有成本效益，即便假定万古霉素与β内酰胺类治疗是等效的。

至少有15项观察性研究评估了感染性疾病会诊（IDC）对金葡菌菌血症的影响。所有研究均发现临床获益，11项研究报道接受IDC的金葡菌菌血症患者死亡率获得改善。感染性疾病会诊可导致对标准治疗的依从性增加，包括β内酰胺类抗生素用于MSSA菌血症、对复杂的金葡菌菌血症延长治疗疗程、去除感染的导管和装置、随访血培养和心脏超声、引流脓肿。

虽然对金葡菌菌血症患者常规进行IDC的证据质量低，但这些证据支持对金葡菌菌血症患者应考虑IDC。

四、结论

大多数金葡菌菌血症处理策略的证据质量低。指导经食道超声心动图在成人金葡菌菌血症患者中使用的证据也较弱。有可能识别出一组低风险的患者亚组，仅行经胸壁超声心动图检查即已足够。万古霉素和达托霉素仍然是MRSA菌血症的一线治疗。

对于单纯的金葡菌菌血症，应自首次血培养阴性后治疗至少14天；对于复杂的金葡菌菌血症，应治疗至少4-6周。有必要开展比较治疗策略、抗生素和治疗疗程的高质量研究，为这一常见的严重感染的处理提供更多信息。 

临床重点

1、所有金葡菌菌血症患者均应接受心脏超声心动图评估，首选经食道超声心动图，除非患者符合低风险标准。

2、对于低风险患者，经胸壁超声心动图即已足够。

3、低风险患者须符合以下所有标准：（1）院内获得菌血症；（2）初始血培养阳性后4天内随访血培养为无菌；（3）无永久性心内装置；（4）不依赖血液透析；（5）无心内膜炎或继发感染灶的临床体征。

4、万古霉素和达托霉素是MRSA菌血症的一线抗生素治疗。

5、对于单纯的MRSA菌血症患者，自首次血培养阴性后抗生素治疗至少14天可能已足够。对于其他患者，建议延长治疗疗程（4-6周）。