偏头痛是一种常见的致残性的神经系统疾病，在普通人群中年患病率为12%。近期Lancet Neurology杂志发表了一篇综述，系统性回顾了有关偏头痛患者对感觉刺激出现敏感性增强反应的功能磁共振成像研究结果，并描述这些结果如何帮进一步理解偏头痛的解剖学和生物学机制，讨论这些研究的局限性，提出未来使用fMRI研究偏头痛的发展方向。
偏头痛发作的症状包括中度到重度的头痛，伴有恶心、呕吐，以及对视觉、听觉、嗅觉和躯体感觉刺激的敏感性增加。视觉、嗅觉和听觉刺激也是偏头痛发作的常见诱因。
约有三分之一的偏头痛患者在某几次偏头痛发作过程中会伴有先兆出现。尽管偏头痛先兆包括许多不同的神经系统症状，但视觉先兆是最常见的症状。在偏头痛发作的间期，偏头痛患者通常有持久但不明显的偏头痛症状，包括对视觉、听觉、嗅觉、躯体感觉刺激的敏感性增加。
因为偏头痛主要是一种大脑功能的障碍，因此采用脑功能性磁共振成像(fMRI)方法对偏头痛潜在机制的研究是很有用的。尽管与偏头痛相关的先兆和头痛一般是由于颅内血管异常收缩和舒张所致，目前已知的症状大部分还是与大脑功能障碍相关。偏头痛发作过程中可能出现颅内外动脉直径的轻微和短暂性变化，但这种变化并不总是偏头痛的一个组成部分。
fMRI对于研究偏头痛感觉超敏症状也很有用。感觉超敏是触发偏头痛的因素，在偏头痛发作期以及发作间期均会存在；并且是偏头痛特异性的症状，在其他头痛或疼痛疾病中并不存在。对偏头痛这些特征的潜在机制的描述或可促进对病理生理学机制，以及偏头痛与其他头痛和疼痛性疾病机制差异的理解。
此外，fMRI对偏头痛患者中不典型刺激诱导的激活和不典型功能连接的定位研究可能有助于明确预防偏头痛发作的靶点。这些不典型影像学表现的正常化可作为偏头痛预防性治疗早期有效的生物标记物。在过去的几年里，有关偏头痛fMRI研究发表的数量大幅度增加，这有助于明确偏头痛相关的脑功能障碍的定位以及相关的临床意义。
许多研究评估了刺激诱导的大脑激活，大多数研究使用对皮肤有毒的热刺激皮肤，或者通过鼻内给氨，嗅觉刺激，或视觉刺激的方法。其他一些研究采用功能性连接分析的方法来研究偏头痛病理生理学过程中涉及的特定脑区和功能网络的组织情况。
绝大多数偏头痛的功能磁共振成像研究集中关注于偏头痛发作间期的患者，即所谓的发作间歇期；而只有少数研究是在偏头痛发作期间进行的(即所谓的发作期)。偏头痛的功能磁共振成像研究增强了我们对偏头痛超敏反应的理解，包括识别不典型感觉刺激处理过程中涉及到的脑区和脑部网络。这种处理过程是偏头痛的一个关键特征，其使患者增加对疼痛和非疼痛性触摸，视觉和嗅觉刺的敏感性，并使得通常情况下无毒性的环境刺激，比如闪光和气味等刺激诱发偏头痛发作。
在本综述中，我们总结了有关偏头痛超敏反应的功能磁共振成像研究结果，并描述这些结果如何帮进一步理解偏头痛的解剖学和生物学，讨论这些研究的局限性，并提出未来使用fMRI研究偏头痛的发展方向。
疼痛刺激
生理学研究展示了不典型的躯体感觉刺激的处理过程；在偏头痛发作时，大多数偏头痛患者对皮肤刺激是高度敏感的，大脑通常不会认为这些刺激是有害的，一部分偏头痛患者在发作间期也会维持对躯体感觉刺激的超敏状态。
超敏反应发生由三叉神经和颅外神经支配的身体区域，这提示存在中枢性致敏作用。躯体感觉超敏反应导致2/3的偏头痛患者在偏头痛发作期间出现皮肤异常性触摸痛。出现皮肤触摸痛的偏头痛患者会对正常无毒性的皮肤刺激也产生疼痛的感觉，在轻微刺激下即出现疼痛或不适感，包括光线轻触脸部或头皮，扎马尾辫时，穿戴较重的耳环或眼镜，或者扣紧衬衫领扣时。
一些偏头痛fMRI研究评估了大脑应对痛苦刺激时激活反应的类型。某些偏头痛fMRI研究采用了用于头部，面部或上肢皮肤的疼痛诱导热。即采用MRI兼容性的热接触电极等作用于每个个体患者，诱导中等或重度程度的疼痛。
2010年，Stankewitz及其同事发表了一项fMRI研究中采用了一项新的诱导三叉神经痛的方法。据研究者称，氨可以“刺激鼻黏膜，导致三叉神经第一和第二分支激惹症状，并出现持续的刺痛或叮痛的感觉”。与有毒性热刺激导致大脑激活情况类似，由鼻内氨刺激诱导的疼痛可以引起一些疼痛处理相关脑区的激活，包括岛叶皮质、丘脑、中间扣带皮层、杏仁核、中央前回、距状沟、小脑、颞中回、延髓腹侧不、脑桥下部、尾状核、边缘上回、前扣带皮层、中央后回以及苍白球。
在发作间期由热疼痛和氨诱导的特定脑区激活的研究表明偏头痛患者脑区激活的强度不同于对照者。热疼痛诱导的激活增加的脑区包括颞极、海马旁回、前扣带皮层、豆状核、梭状回、丘脑核、海马、中间扣带皮层、躯体感觉皮层和背外侧前额叶皮层等(图1)。
图1. 偏头痛患者与对照者相比，疼痛诱导的脑区激活不同
偏头痛患者中由热疼痛诱导激活减少的脑区包括次级躯体感觉皮层、中央前回、颞上回和脑干。虽然有很少数研究是针对偏头痛发作期患者的研究，也有一些研究表明在同一患者中，与发作间期脑激活类型相比，发作期由于热疼痛诱导激活增加的脑区包括颞极、海马旁回和一些丘脑的部位。
因此，偏头痛患者存在不典型的疼痛诱导脑区激活，这些脑区参与疼痛处理的各个方面，包括感觉辨别、情感、认知和疼痛处理调节等各方面。
功能磁共振成像数据表明，偏头痛患者中疼痛信号的促进和抑制调节过程不平衡可能导致超敏反应。在偏头痛发作期主诉有触摸痛症状的患者在发作间期则没有出现该症状，与对照者相比，这些患者脑桥背外侧部位由于热疼痛诱导的激活减少，而该区域包括楔状核。
由于楔状核是下行通路中最主要的抑制性功能区，该区域的激活可导致对疼痛反应的抑制作用减弱，导致偏头痛发作期间触摸痛的产生。一项偏头痛患者研究中，采用氨水连续刺激8天后结果表明偏头痛患者存在疼痛信号通路抑制作用不足的情况。
反复刺激会减少偏头痛患者前额叶皮层，前扣带回皮层腹侧，红核和延髓腹侧等脑区的激活，而对照者中显示在刺激或这些脑区激活增加。这些激活减少的脑区参与内源性疼痛的控制，可能表明偏头痛患者疼痛抑制不足，提示偏头痛患者复发性的疼痛会导致随着时间推移，对疼痛的抑制作用逐渐减少。
此外，生理研究表明偏头痛患者在发作间期大脑对不同刺激缺乏正常的习惯化(对重复刺激响应衰减)。习惯化的减少可能感官信息的抑制功能失调或促进作用增加有关，可能进一步导致偏头痛不典型的疼痛处理过程。
一项使偏头痛患者和对照者暴露于鼻内氨反复刺激，并评估fMRI的研究显示发作间期的偏头痛患者缺乏习惯化。对照者在研究过程中可以对氨产生习惯并适应，而发作间期的偏头痛患者出现岛叶前部、中间扣带回和丘脑部位的激活增加。这些功能磁共振成像研究结果支持了这种观点，即偏头痛患者疼痛的反复或长时间发作可能增加对疼痛发作的敏感性，因为习惯化作用减少，产生了敏感化的结果。
嗅觉刺激
偏头痛患者在发作间期会出现对气味的超敏反应。25%-43%的偏头痛患者称其在发作中会出现嗅觉超敏，而大约有1/3的患者称在发作间期出现嗅觉超敏。此外，有一半的偏头痛患者报告称烟味，香水味，以及特定的某些食物的气味能够诱发偏头痛发作。
一项fMRI研究观察了偏头痛患者在偏头痛发作期以及发作间期对嗅觉刺激（玫瑰花的气味）的加工处理过程。与对照者相比，偏头痛患者发作间期脑部激活情况无显著差异。然而，与发作间期患者相比，自发性未治疗的发作期偏头痛患者在杏仁核，岛叶皮层，颞叶，颞上回，脑桥腹侧部以及小脑等区域激活增加（图2）。
图2. 发作期和发作间期偏头痛患者刺激诱导的脑区激活不一致
与发作期间患者报告气味恐惧症发生频率增加一致，该研究结果显示特定脑区对嗅觉刺激的反应性增高。此外，由于脑桥嘴部的一个区域可能是在偏头痛发作时最早激活的脑区之一（即所谓的偏头痛启动子），偏头痛患者中嗅觉诱导的脑桥嘴部的激活可能是嗅觉触发偏头痛发作的机制之一。
视觉刺激
偏头痛患者在发作期和发作间期也会出现对视觉刺激敏感性增加，比如光线或者图案等。发作间期的偏头痛患者导致其出现视觉不适的光线强度要弱于对照者，而与发作间期患者相比，发作期患者导致其出现视觉不适的光线强度更弱。大约45%的偏头痛患者报告在发作间期出现对光线敏感度增加的情况，90%的患者报告称在发作期有对光线敏感的症状。
此外，40%的患者称光线刺激可以诱发偏头痛发作。考虑到这些相关性，一些研究采用了fMRI的方法来评估偏头痛患者对于视觉刺激的反应。有一些研究特别评估了伴有先兆发作的偏头痛患者，由于视觉皮层的兴奋性增高使得大脑对视觉刺激和视觉先兆的敏感性增加（图3）。
图3. 偏头痛患者与对照者相比，视觉诱导的脑区激活不同
视觉刺激诱导脑区激活的fMRI研究发现偏头痛患者对这些视觉刺激的反应增加。一些研究的结果显示偏头痛患者在接受视觉刺激性图案（比如黑白条纹）时出现初级视觉皮层和纹外视觉皮层的激活增加。一项采用光线作为刺激源的研究发现偏头痛患者与对照者相比，图形反应区（即激活的脑区所对应的体积）扩大，但血氧水平依赖性（BOLD）信号强度没有差异。
一项比较先兆偏头痛患者，无先兆偏头痛患者以及对照者中视觉刺激图案诱导脑区激活的研究发现，与后两者相比，伴有先兆的偏头痛患者在初级视觉皮层以及外侧膝状体激活增加。这些结果进一步支持视觉皮层兴奋性增高与先兆偏头痛发作相关的理论。
一项研究评估了偏头痛患者对移动的视觉刺激出现运动反应性颞中回激活，研究发现与无偏头痛发作患者相比，偏头痛患者左侧颞中回前上部激活增加。这些数据表明偏头痛患者对视觉刺激反应性增高的脑区并不局限于视觉皮层。
为进一步加强视觉刺激如何触发偏头痛发作的理解，一项研究评估了12例偏头痛患者视觉触发的偏头痛发作与脑干激活之间的相关性。这些患者在看到闪烁跳动的棋盘格之后，有4例患者出现了先兆偏头痛发作，8例患者出现无先兆的偏头痛发作。75%的偏头痛患者出现红核黑质区激活。
红核黑质区激活出现在视觉刺激触发偏头痛发作症状出现之前，并增加了枕叶皮层信号的强度。与研究嗅觉处理过程类似，这些研究结果提示脑干的结构在引起偏头痛发作过程中发挥了重要作用，其可能是外在刺激触发偏头痛发作通路中的一部分。
fMRI潜在的临床应用是可作为评估治疗的早期疗效。一项视觉刺激的fMRI研究显示与对照者相比，偏头痛患者看到条纹状视觉图案之后，视觉皮层出现激活和不适的程度更高。然而，当偏头痛患者都带上可以减少视觉不适的有色眼镜之后，患者的视觉不适减少了，并且视觉皮层的激活也恢复了正常化。
该研究显示偏头痛患者的视觉高敏感性可以被减弱，治疗效果可以通过患者主观的视觉不适主诉减弱以及视觉皮层高反应性正常化这两方面来评估。
一项研究显示当偏头痛患者暴露于成对的视觉刺激时，fMRI显示血流动力学抵抗性效应（即非常接近第一次刺激的时间进行第二次刺激BOLD反应减弱）消失，这进一步支持了偏头痛患者在发作间期对反复性刺激正常习惯化消失的理论学说；而对照者在第二次刺激时激活减弱。因此，偏头痛患者发作间期习惯化的消失也发生在对其他刺激，包括视觉刺激在内的疼痛处理过程中。
偏头痛患者功能性连接
fMRI对偏头痛患者功能性连接的分析是建立在对不同脑区BOLD信号波动的时间相关性分析的基础之上。大部分功能性连接的分析是在静息状态下完成的，即患者没有进行任何任务或者是没有接受刺激的情况。在静息态时，全脑BOLD信号存在持续性低频波动。脑区BOLD信号的时间相关性确实是与功能性连接相关的。
有关偏头痛患者功能性连接的研究均一致性地显示偏头痛患者存在脑内异常的功能性连接组织，主要位于参与疼痛处理过程的脑区。许多研究显示偏头痛发作的频率或者病程与不典型功能性连接的范围之间存在正相关。
这些相关性提示偏头痛和不典型功能性连接之间存在直接相关性，然而，需要纵向研究进一步明确不典型功能连接是否使患者更容易出现偏头痛发作，或者这只是复发性头痛的结果。
比较偏头痛患者与健康对照者的功能性连接的研究表明许多疼痛处理过程中的脑区之间出现不典型连接。在偏头痛患者中出现不典型功能性连接的脑区包括：感觉辨别脑区（比如躯体感觉皮层，岛叶后部），情感情绪处理脑区（比如岛叶前部，前扣带回和杏仁核），认知加工脑区（比如海马，海马旁回，以及眶额叶皮层）以及疼痛调节脑区（比如导水管周围灰质以及楔状回）。
偏头痛患者存在一些静息态网络的不典型功能性连接，包括静息网络、默认网络、中央执行网络、躯体运动网络、额顶注意力网络等。两项小规模的研究评估了在报告有皮肤触摸痛症状的患者偏头痛发作期间，脑干下行通路中疼痛调节脑区的功能性连接的情况。这些研究显示在存在触摸痛症状的偏头痛患者中，导水管周围灰质及楔状回与其他疼痛处理脑区之间存在不典型功能性连接。
这些脑干区域出现不典型功能性连接提示疼痛抑制作用中涉及的功能性结构连接的改变与中枢性感觉以及皮肤触摸痛相关，但这些结果需要在更大的研究中得到证实。
偏头痛fMRI研究的局限性
已发表的fMRI研究的一些局限性使得我们对于刺激诱导的脑区激活以及功能性连接很难下定论。首先，偏头痛的fMRI研究一般样本量较小，这限制了研究的统计学效力，使得研究者不能采用最优化的方法来明确统计学意义，也限制了研究结果的一般化。此外，目前仅有较少重复性研究来证实fMRI的结果。需要更多的研究增加这些fMRI研究结果的可信度，并能够使结果一般化。
fMRI研究中数据收集和分析方法存在显著异质性，这使得很难对偏头痛中特异性脑区和网络形成整合的模型。比如，研究方法的异质性使得不能进行一项meta分析来显示偏头痛患者在应对疼痛刺激时哪些脑区出现了不典型的激活。这些研究关注于感兴趣区，而不是整个大脑的分析，这是这些研究的主要的局限性。需要再进行采用全脑分析的fMRI研究以进一步明确不典型的激活以及功能性连接。
此外，偏头痛症状的侧别应该被纳入fMRI研究之中。一项研究比较了偏头痛患者症状性大脑半球（即与视觉先兆发生同侧的大脑半球）与无症状性大脑半球的情况，并与对照者进行比较；研究结果显示与对照者相比，在偏头痛患者中，症状性大脑半球对视觉刺激的反应性增加。然而，在偏头痛患者和对照者中，无症状侧大脑半球的激活情况没有差异。因此，偏头痛fMRI研究应该更加关注偏头痛症状出现的那一侧。
再次，在偏头痛fMRI研究中，刺激产生的方法，MRI的分辨率以及统计学显著性阈值的设置等均存在差异。在偏头痛功能性连接分析中采用不同的技术也会产生更多的异质性，这些技术包括：感兴趣区的选择，独立元素的分析，体素镜像等位连接，局部一致性等等。类似的，患者使用的药物以及合并疾病对偏头痛的影响在研究中也未被充分地考虑。
数据采集时间的差异是偏头痛fMRI研究的另一个主要局限性。研究者可在偏头痛发作期或发作间期对患者进行研究。然而，fMRI检查之间的间隔，在偏头痛之前进行，或在发作之后进行等均有可能影响到结果。
一项研究采用鼻内氨诱导三叉神经痛样偏头痛发作，在偏头痛发作期和发作间期的几个时间点内进行fMRI检查，结果发现脊髓三叉神经核对刺激的反应强度依赖于fMRI实施的时间：与健康对照者相比，发作间期的偏头痛患者脊髓三叉神经核激活减弱；然而当下一次偏头痛发作来临之前偏头痛患者三叉神经核激活增强。
大多数研究并没有明确地考虑到偏头痛患者性别的差异。然而，偏头痛fMRI研究中已显示了一些这样的差异。一项研究表明与男性相比，女性在尾状核，颞上回，额上回，楔前叶，后扣带回，感觉神经核以及脑干三叉神经核的部位出现疼痛诱导的激活增加；而男性只比女性在岛叶皮层，主要躯体感觉皮层和壳核的激活增加。
有关男性和女性偏头痛患者功能性连接差异的研究显示，根据性别不同，功能性连接存在差异。研究已明确在岛叶皮层和楔前叶功能性连接以及静息态网络组织方面存在性别的差异。因此，fMRI的研究应该根据患者的性别仔细匹配受试者，并对男性和女性偏头痛患者进行独立研究。
需要更进一步的纵向研究来明确偏头痛患者中存在脑区激活以及功能性连接的差异性是否能够使患者容易发作偏头痛或者容易复发。评估偏头痛发作类型与脑区激活及功能性连接改变相关性的前瞻性纵向研究，将有助于阐述这种相关性的方向，并明确早期的生物标志物预测偏头痛的改善或者是恶化。这样的研究应考充分考虑偏头痛治疗药物，年龄以及合并疾病对脑区激活的影响。也需要更大的研究样本量和多中心的合作。
无法明确fMRI研究的结果是否为偏头痛患者特异性的，还是也存在于其他疼痛类型的患者中，这是目前已有文献的缺陷之一。一项功能性连接的研究不仅比较了偏头痛患者与健康对照者的情况，也比较了其与腕管综合征患者和三叉神经痛患者的情况；研究结果表明，与其他组别相比，偏头痛患者在杏仁核与岛叶之间的功能性连接更强。
需要进行更多比较偏头痛患者与其他头痛以及其他疼痛患者的研究，来明确在偏头痛患者中出现的特异性fMRI表现。这些研究应该集中于偏头痛患者特异性受累的脑区和网络。研究显示一种感官的刺激可以接到另一种感官刺激症状的出现，这提示多种感觉整合可能在偏头痛病理生理机制中发挥一定的作用。
因此，有关多感觉整合脑区作用的fMRI研究将有助于区分偏头痛与其他头痛及其他疼痛疾病。值得注意的是，一些fMRI研究表明，多感觉整合通路中涉及到颞极，并且在应答刺激时出现不典型激活和不典型功能性连接。
结论及展望
fMRI研究均一致性地表明偏头痛与应对疼痛刺激，嗅觉视觉刺激时出现不典型脑区激活，以及不典型功能连接相关。在数个脑区均会出现不典型激活以及功能连接，这与偏头痛本身是一个复杂性的神经系统疾病，伴有不典型的感觉刺激处理过程相一致。
偏头痛的fMRI研究也显示，偏头痛患者出现感觉促进作用增强和抑制作用减弱，对间断反复刺激的习惯性减弱。fMRI脑区异常的范围与头痛的频率或病程的相关性提示，偏头痛发作对脑区功能有一定的累积效应，fMRI潜在的异常与更严重偏头痛发作风险相关。
未来的偏头痛fMRI研究需要采用一些方法来提高数据的质量以及临床显著性。更大规模，更严格的统计学分析的重复性研究将会增加已有研究结果的可信度。需要更大型多中心纵向研究来评估偏头痛发作频率和病程之间的变化与fMRI改变之间的相关性。这样的研究将加深对偏头痛不同形式之间转换机制的理解，可能有助于明确相关的生物标志物。
类似的，也应该进行偏头痛治疗对于fMRI的影响的研究，这将有助于明确预测治疗有效的生物标志物。需要进行能够将偏头痛与其他头痛类型以及其他疼痛疾病相区分的神经影像学研究。已有的有关偏头痛fMRI研究结果是偏头痛患者所特异性的，还是与其他头痛或慢性疼痛疾病共有的特征尚不清楚。
研究偏头痛患者特异性fMRI特征是将fMRI应用于患者的诊断和治疗之前很关键的步骤。尽管偏头痛是一种基于症状诊断的疾病，通常不需要神经影像学检查来辅助诊断，但在某些诊断不明确的情况下采用诊断性的检查也是十分有用的。
在静息状态下对功能性连接的分析可能对于诊断特别有用，因为收集这些影像学检查的数据并不需要患者进行任何任务或者接受任何刺激，并且进行这样的检查对获取时间也没有特别的要求。
