脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)后神经病性疼痛(neuropathic pain)是指由于脊髓不同节段受损导致中枢性躯体感觉系统的神经损伤/病变导致的疼痛。Norrbrink 等研究认为,神经病性疼痛是SCI慢性疼痛的重要组成部分,至少占40%。
SCI是神经病性疼痛最常见的病因之一,发病率为40% - 50%。目前SCI 后神经病性疼痛的发病机制尚不明确,临床治疗主要是对症治疗,包括电刺激治疗、外科手术、按摩和药物治疗,其中无创伤且方便的药物治疗成为大家关注的重点。
普瑞巴林(pregabalin,PGB)是一种新型γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)受体激动剂,可以有效阻断机体电压依赖性钙通道的开放,减少神经递质的释放,对于神经病性疼痛疗效确切。本研究旨在通过观察SCI后神经病性疼痛患者的使用情况,探讨PGB对治疗神经病性疼痛的有效性及安全性。
研究对象与方法
1 纳入与排除标准
研究选取了2010年3月 - 2012年12月在湖南省马王堆医院康复科门诊或住院患者中收集符合标准的患者80例。所有纳入患者随机分为治疗组和对照组。治疗组40例,其中C1-C7损伤13例,T1-T12损伤11 例,L1-L4损伤16例。对照组40例,其中C1-C7损伤17例,T1-T12损伤9例,L1-L4损伤14例。两组患者一般资料见表1。
表1 两组患者一般资料
纳入标准:①经MRI或CT检查证实为脊髓损伤;②脊髓损伤后出现支配区域的痛触觉过敏,甚至出现自发疼痛;③视觉模拟评分(visual analogue scale,VAS)≥6分;④年龄范围18-75岁的男性患者,或者非妊娠期和非哺乳期女性患者;⑤筛选期前2周未服用过其他镇痛剂、肌肉松弛剂、阿片类药物等;⑥签署知情同意书。
排除标准:①本研究开始前曾接受过PGB或加巴喷丁(gabapentin,GBP)治疗;②存在心血管、肝脏、血液、内分泌或其他全身系统性疾病,难以完成临床试验方案;③不能耐受口服药物或有明显吸收障碍疾病病史;④合并有情绪障碍、认知障碍。
2 治疗方案
治疗组给予PGB口服150-600mg/d,2-3次/d;初始剂量75mg,每日2次。一周后加量至150mg,每日2次。对照组给予GBP口服900-2400mg/d,3次/d;初始量为300mg,第2、3天分别加至600mg、900mg/d。
两组疗程均为4周,治疗过程中根据患者疼痛症状的缓解程度和药物的耐受情况,逐渐增加或减少受试药物的剂量,以期达到药物的最大的疗效。
3 观察指标
1)疼痛改善程度:采用VAS评分评估患者治疗前和治疗后第3、7、14、21、28天以及治疗结束后2周随访时疼痛程度,由患者本人进行疼痛自我评价。
2)现存疼痛的强度(present pain index,PPI):用6分评定当时患者总的疼痛强度。0 分:无痛;1 分:轻微的;2 分:不适的;3 分:痛苦的;4 分:可怕的;5 分:剧痛的。
3)生存质量评定:采用生存质量量表(short form-36,SF-36)的中国版对两组患者进行评价治疗前和治疗后第3、7、14、21、28 天以及治疗结束后2 周随访时生存质量情况,评估量表由患者自己单独完成。
4)疗效判定:药物治疗后疼痛缓解程度分为有效和无效两个等级。有效:症状得到中度或者完全缓解,VAS 评分减少≥50%;无效:服药后临床症状无任何缓解或者仅有轻度缓解,VAS 评分减少<50%。
5)药物不良反应:观察临床不良反应包括头晕、嗜睡、视物模糊、外周水肿。
结果
1 疼痛缓解程度评定
两组治疗前VAS、PPI 评分差异均无显著性。VAS、PPI 评分在治疗后第3、7、14、21、28 天及治疗结束后2 周随访时明显低于治疗前;组间比较,治疗组的疗效明显好于对照组。详见表2。
表2 两组患者治疗前后VAS、PPI评分比较
2 生存质量评价结果
治疗4 周后,两组患者在躯体功能、躯体角色、身体疼痛、总的健康、社会功能、情绪角色、心理卫生、活力项目得分与治疗前相比差异有显著性意义;治疗后治疗组优于对照组,组间差异有显著性意义。见表3。
表3 治疗前后生存质量评价比较
3 不良反应比较
在治疗过程中两组患者均会出现头晕、嗜睡、视物模糊、外周水肿等不良反应,其中PGB 组不良反应主要以头晕、嗜睡为主,发生率分别为32.5%和22.5%,明显高于GBP 组的发生率(20.0%和12.5%);PGB 组视物模糊、外周水肿不良反应的发生率相对于对照组低,大多数多为一过性,停药后均可缓解,恢复正常。
讨论
神经病性疼痛是SCI常见的并发症,Cruz-Almeida 等通过大规模临床病例调查发现,至少80%的SCI患者存在不同程度的慢性疼痛,而且超过1/3的患者表现为中度疼痛。由于SCI后神经病性疼痛的病程较长、又无特效的治疗方法,严重影响患者日常活动,导致其人际交往和生存质量下降,所以SCI 后神经病性疼痛的发病机制就成为了国内外研究的热点。
研究发现中枢敏化,脊髓可塑性改变,脊髓上位中枢的可塑性改变及痛觉传导通道异常等可能是发生疼痛的主要原因,其中很多的病理生理过程与癫痫的机制相类似,故在治疗中多使用抗癫痫的药物。其中应用GBP治疗SCI后神经病性疼痛的临床研究较多。但是多项研究表明,GBP对于SCI后神经病性疼痛的疗效存在争议。
目前应用PGB 治疗SCI 后神经病性疼痛的临床研究报道较少。2008年在Siddall等进行的为期12周的多中心联合随机对照研究中,患者被随机分入PGB组和安慰剂对照组,PGB组口服药物剂量为150-600mg/d。研究表明,PGB对于完全性或不完全性SCI患者都能够缓解疼痛,并且能够改善睡眠。
PGB可通过血脑屏障,抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的亚基α2-δ蛋白,减少Ca2+内流,降低兴奋性递质的释放,从而有效控制神经病性疼痛。GBP 也是GABA 的氨基酸衍生物,但研究表明,口服300mg GBP时的吸收率仅为60%,而PGB则有90%的生物利用度。国外研究已经证实:PGB对于神经病性疼痛的作用强度约为GBP的2.5倍。
本研究显示,80例SCI后神经病性疼痛患者分别给予抗癫痫药物PGB和GBP治疗神经病性疼痛均有效,在不同治疗时期PGB对疼痛的缓解明显优于GBP,PGB能够较早有效的控制神经病性疼痛。杨丹等报道在大鼠和小鼠模型中,PGB具有显著的抗痛觉异常和降低痛阈作用,其产生活性作用剂量比GBP低2-4倍,在治疗中达到有效控制疼痛的剂量较GBP 低,不良反应发生率低。
在本研究中可以看到,口服PGB一周后可迅速产生药效,患者VAS和PPI评分逐渐下降且降幅较平稳,在治疗期间无一例出现肝肾功能、血尿常规异常现象。两周后随访发现PGB缓解SCI后神经病性疼痛的时间明显长于GBP组。虽然在治疗过程中约60%(24/40)的患者出现药物不良反应,但是大多数程度较轻且多为一过性,未出现因不良反应而终止治疗的病例。
本研究结果表明,与GBP相比,PGB对SCI后神经病性疼痛镇痛效果好,起效快,可显著缓解患者疼痛,提高患者生存质量,且不良反应轻微,与其他药物无相互重叠作用,是一种比较理想的治疗SCI后神经病性疼痛的药物。
文章摘自《中国康复医学杂志》2013年2月第28卷第2期P148-150
文章作者:宋涛 龙丽华 李辉萍