全球的慢性丙型肝炎患者已达1.3-1.5亿，每年约有35-50万人死于HCV相关疾病。HCV基因1型感染的治疗已从聚乙二醇干扰素联合利巴韦林转变为含直接抗病毒药物的无干扰素方案。

Simeprevir是一天一次口服的NS3/4A蛋白酶抑制剂，被批准与聚乙二醇干扰素或利巴韦林联合用于治疗HCV基因1型慢性感染。Sofosbuvir是一天一次口服的NS5B聚合酶抑制剂，被批准用于治疗HCV基因1-4型慢性感染。

为评估simeprevir+sofosbuvir联合或不联合利巴韦林治疗HCV基因1型慢性感染成人患者的有效性和安全性，德克萨斯大学健康科学中心德克萨斯肝病研究所的Lawitz教授等在美国11个中心开展了一项随机开放性研究，被称为COSMOS研究。研究结果在线发表在2014年7月28日的The Lancet上。

2011年11月2日至2014年1月29日，纳入既往对聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗无应答或初治的HCV基因1型慢性感染成人患者，并将其分成2个队列：队列1为既往治疗无应答且肝纤维化METAVIR评分为F0-F2的患者；队列2为既往治疗无应答或初治且METAVIR评分为F3-F4的患者。

按2:2:1:1的比例将患者分成4个治疗组：simeprevir+sofosbuvir联合（组1）或不联合（组2）利巴韦林治疗24周，或者simeprevir+sofosbuvir联合（组3）或不联合（组4）利巴韦林治疗12周。Simeprevir剂量为150mg/d，sofosbuvir 为400mg/d，利巴韦林为1000mg/d（体重<75kg）或1200mg/d（体重≥75kg）。

主要终点为停止治疗后12周时的持续病毒学应答（SVR12）。在意向性治疗人群（ITT）中进行主要分析。收集所有患者自签署知情同意书至最后一次随访的安全性数据。

总共168例患者入组并接受随机化，167例开始治疗（队列1，n=80；队列2，n=87）。其中154例（92%）达到SVR12，队列1为72例（90%），队列2为82例（94%）。在接受利巴韦林治疗的108例患者中有98例（91%）达到SVR12，在未接受利巴韦林治疗的59例患者中有56例（95%）达到SVR12。

无论治疗状态（初治 vs 既往治疗无应答）或治疗疗程（12周 vs 24周）如何，达到SVR12的患者比例均相似。在感染HCV基因1a型（无论基线HCV Gln80Lys多态性如何）和1b型的患者中，达到SVR12的比例均较高。唯一能够显著影响病毒学应答的基线特征是年龄≤45岁。

所有达到SVR12的患者均同时达到SVR4。总体而言，超过91%的患者达到SVR4，81%的患者达到快速病毒学应答（开始治疗后4周检测不到HCV RNA）。无一例患者在治疗期间发生病毒学失败，包括病毒突破。

安全性评估显示，最常见的不良反应为乏力（n=52，31%）、头痛（n=33，2%）和恶心（n=26，16%）。87%的患者在治疗期间至少报告1种不良反应，但大多为1或2级。组1（n=54）和组3（n=54）中分别有1例报告4级不良反应，组2（n=31）中有3例报告4级不良反应。但总体而言，3或4级不良反应在所有患者中的发生率低于5%，除外血淀粉酶增加。

仅4例（2%）患者发生重度不良反应，均位于组1和组2。4例（2%）患者因不良反应终止了所有研究药物治疗，其中3例于12周前停止治疗。

总之，在既往治疗无应答和初治的HCV基因1型慢性感染患者中，simeprevir联合sofosbuvir治疗有效且耐受良好。利巴韦林对于达到较高的SVR可能没有太大帮助。基于该研究结果，目前一项3期临床研究（OPTIMIST）正在评估simeprevir+sofosbuvir不联合利巴韦林的有效性和安全性。