阿片类药物在各种急慢性疼痛的治疗中起十分重要作用，40%-90%服用阿片类药物的患者会发生胃肠道反应，其中便秘最常见。其机制与阿片激动剂与肠神经系统的u阿片受体结合，进而导致非推动型的肠道平滑肌收缩及水和电解质分泌抑制有关。

改善饮食及生活习惯、使用缓泻药等治疗方式对缓解便秘所起作用十分有限。外周u阿片受体拮抗剂的相关研究可能有助于解决这个问题。Naloxegol是u阿片受体拮抗剂纳洛酮的聚乙二醇化衍生物，在2b期临床研究中，每天服用25mg-50mg的Naloxegol有助于缓解阿片类药物引起的便秘，剂量为5mg时无明显效果。但仍缺乏关于其最小有效剂量的研究。

为此，来自美国密歇根大学卫生系统的William进行了两项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照的大型3期临床研究[KODIAC-04（study 04）和KODIAC-05 (study 05）。study 04进行的时间为2011年3月14日至2012年8月16日，包括115个美国及欧洲的临床中心；study 05进行的时间为2011年3月28日至2012年9月20日，包括142个临床中心。

研究结果发表于2014年6月19日的NEJM杂志上。

研究对象为18岁-84岁因非肿瘤性疾病规律使用30mg~1000mg吗啡类药物四周或以上的患者，纳入其中因阿片类药物导致的便秘（排便频率<3次/周，或过去四周1/4的时间有排便不尽感或肛门直肠梗阻感）的患者。

排便记录包括：排便次数、粪便硬度、变形程度、完全排尽感、疼痛等级、缓泻药治疗及阿片类药物应用情况。排除服用阿片类药物仍不能有效缓解疼痛、罹患癌症时间小于5年、使用可能导致腹泻或便秘的其他药物、消化道梗阻、可能增加穿孔风险的情况。

患者随机分为3组：25mg组、12.5mg组及安慰剂组，各组患者服用对应的药物和剂量各12周，并根据研究前患者对缓泻药的反应进行分层分析。

研究主要评定指标为患者接受治疗12周后的反应情况，有反应（有效）定义为：排便次数增加至3-4次/周，或治疗9周后每周排便次数较基线水平至少上升1-2次。如患者在某周内大于4天的时间没有任何排便记录，则被视为无反应。

其他研究结果包括对缓泻药反应欠佳患者的有效率、服药后第一次自发排便时间、平均排一次变所需天数、粪便硬度、变形程度及其他缓泻药使用情况。评价安全性的指标有：副作用、每天阿片类药物的使用量、疼痛评分。

各组患者基本情况无明显差异，大部分患者使用一种或两种缓泻药治疗便秘，50%以上的患者对缓泻药反应欠佳。

study 04中，25mg组和12.5mg组患者的有效率明显高于安慰剂组；而在study 05中，25mg组患者有效率明显高于安慰剂组；但12.5mg组与安慰剂组的比较中，差异无统计学意义。在对缓泻剂反应欠佳的患者中，其有效率的比较基本同上。

两个研究中，Naloxegol组每周排便次数均较安慰剂组增多。两个研究中的25mg组及study 05的12.5mg组中，患者粪便硬度、变形程度及排便不完全感觉均有改善。

study 04中使用比沙可啶作为其他缓泻剂的比例在安慰剂组、12.5mg组和25mg组中分别为72.0%、63.4%和54.7%，study 05中对应的比例分别为70.7%、57.3%和57.3%。

25mg组中副反应的总发生率及因副反应导致实验中断的频率高于12.5mg组及安慰剂组。导致研究中断的副反应有腹泻、腹痛、恶心、呕吐等。严重不良事件的发生率极低，且两个研究中的三组间均无差异。

study 04中发生了两例死亡，均在12.5mg组，一例死于非小细胞癌晚期，另一例死于心脏瓣膜置换后并发症。study 04 和study 05中各有两起重大心血管事件发生，只有一起考虑与药物有关（安慰剂组）。研究中无重大消化道副反应产生，患者生命体征及心电图表现与研究前比无明显变化。

患者阿片类药物的平均使用量基本稳定，与基线相比，患者疼痛评分的变化非常小，基本无临床意义。撤药综合症发生率较低，大部分患者的改良Himmelsbach阿片药物戒断评分与基线水平无明显变化。

这两项大型的临床3期研究证实，Naloxegol的有效率较安慰剂组高，并且其他观察指标均较显著改善，因而口服外周u阿片受体拮抗剂Naloxegol对非癌性疼痛是有效的。

其最常见的副反应为胃肠道症状（腹痛、腹泻、恶心、呕吐），且发生的频率与药物剂量有关，25mg组频率稍高于其他组。大多数并发症为轻度至中度，严重并发症不常见。研究中，患者阿片类药物及疼痛评分并无明显改变，提示Naloxegol不会影响中枢镇痛作用。

为什么study 04中12.5mg组的有效率高于安慰剂组，而study 05中却无统计学意义？虽然此差异的原因可能与患者人口学特征关系不大，但仍有待进一步探讨研究。

综上所述，与安慰剂组相比，Naloxegol能有效缓解慢性非癌性疼痛患者服用阿片类药物所引起的便秘，且不会影响中枢镇痛作用。