功能性消化不良（FD）定义为胃十二指肠在无器质性、系统性及代谢性病变时出现的不适症状，它是最常见的功能性胃肠道紊乱的一种，但目前其病理生理尚不明确。研究表明作为一种异质性疾病，症状不同，病理生理学基础不同。既往有学者提出FD患者无器质性病变，但最新研究表明该类患者十二指肠粘膜存在轻度炎症，进而导致肠腔内抗原透过上皮层引起免疫反应，而免疫反应反过来又可导致炎症，引起胃肠道症状。

比利时胃肠道紊乱转化研究中心的Jan Tack教授等认为肠粘膜通透性增加可能导致炎症及FD，对此进行了详细研究，具体结果发表在2014年2月的Gut杂志上。

该研究纳入15名符合罗马III标准的FD患者及性别、年龄相当的15名健康志愿者，所有研究对象均由有经验的内镜医生行上消化道内镜检查，并在十二指肠降部取活检。尽管FD患者体重指数（BMI）均在正常范围，但低于健康志愿者；且前者的抑郁得分（PHQ-9）及反映胃肠道特异性焦虑性的内脏敏感性指数（VSI）高于后者。

FD患者的十二指肠粘膜完整性受损，表现为上皮跨膜电阻（TEER，图1A）降低、对荧光标记的右旋糖酐（FITC-dx4，图1B）的通透性增加，且TEER及FITC-dx4的通透之间存在负相关（r=−0.38）。对众多可疑影响因素如BMI、共存IBS、食物过敏及服用抑酸药物等进行纠正后，仍发现FD患者及健康志愿者的TEER、FITC-dx4存在统计学差异，但上述任何因素均和TEER、FITC-dx4无明显相关。

图1 FD患者及健康志愿肠粘膜的TEER及对FITC-dx4的通透

紧密连接蛋白水平，两组研究对象的CLDN3-4蛋白水平表达无差异（图2A、B），但FD患者紧密连接处的ZO1（图2C、D）、OCLN（图2A、B）表达明显低于健康志愿者，且丝氨酸/苏氨酸的磷酸化程度降低（图2A、B）。粘附蛋白水平，相对于健康志愿者，FD患者的β-连环素（β-catenin）基因表达降低，免疫荧光示FD患者粘附连接处的β-连环素（图3A、B）及E-钙粘蛋白（图3C、D）的表达降低。桥粒蛋白水平，FD患者的DSC-2、DSG-2 mRNA表达均低于健康志愿者，DSG-2蛋白水平的表达亦降低，但两组研究对象DSC-2蛋白的表达无差异（图4A、B）。FD患者的嗜酸性粒细胞（图5A、B）、肥大细胞（图5C、D）浸润均增加，提示轻度炎症，但二者之间无相关性。发现上皮内淋巴细胞（IEL）浸润无统计学意义。

图2 FD患者（白点）及健康志愿者（黑点）紧密连接蛋白水平的表达

图3 FD患者（白点）及健康志愿者（黑点）粘附蛋白水平的表达

图4 FD患者（白点）及健康志愿者（黑点）桥粒蛋白的表达

图5 FD患者（白点）及健康志愿者（黑点）免疫细胞的渗出

FD患者细胞粘附蛋白的表达与十二指肠粘膜的完整性及轻度炎症具有相关性。但关于十二指肠完整性与临床因素相关性的研究发现，TEER及VSI得分具有负相关（r=−0.62），然而经过矫正之后发现二者之间相关性消失。

本文的研究结果对传统的理论即FD患者胃肠道无器质性病变提出了质疑，认为肠粘膜屏障功能受损是FD发病的病生基础，因此重塑肠粘膜的完整性可能是治疗FD的潜在治疗目的。