近年，对克罗恩病发病机制的研究取得了极大的进展。病因学研究发现宿主和肠道微生态之间的相互作用的紊乱是克罗恩病发生的重要因素。肠上皮屏障在调节管腔内抗原摄取和调控管腔内细菌引发的肠道免疫方面具有重要作用。

近期，西班牙阿利坎特利马大学附属医院Ana Gutiérrez及其研究团队发现在克罗恩病患者中细菌DNA可以易位至患者外周血中。该过程相关的固有免疫应答受NOD2基因（核苷酸寡聚结合域蛋白2）状态的影响。NOD2基因变异是指存在等位基因多态性，在SNP-8、SNP-12和SNP-13三个位点中任意一个出现突变则定义为NOD2基因变异。

细菌DNA易位也表明了克罗恩病患者中存在上皮层功能不全、肠道细菌过度增殖以及两者之间的相互作用，这些均可对细菌DNA易位产生影响。

NOD2基因编码可与MDP（一种细菌细胞壁常见组分）结合的胞内受体。而且已经证实NOD2为克罗恩病的主要易感基因。全基因组相关性分析结果指出，共有71个克罗恩病易感相关基因位点，其中自噬基因ATG16L1十分重要。

ATG16L1基因参与细胞自噬过程。细胞自噬不仅是细胞重要的生存机制，也是细菌微生态引起的固有免疫应答的关键组成部分。克罗恩病易感相关基因ATG16L1基因变异（T300A）可引起自噬功能缺陷。现已证实自噬，特别是ATG16L1参与的自噬过程，与克罗恩病的发病相关。

研究发现，在特异性克罗恩病相关基因突变中，MDP被破坏，由此诱发的自噬依赖的抗菌免疫应答通路中ATG16L1与NOD2之间存在相互作用。作者发现在NOD2基因突变的克罗恩病患者中无法对细菌DNA易位产生正确应答。越来越多的证据将吞噬，这一宿主对抗细菌及其产物的主要防御机制与自噬的机制联系起来。

基于上述研究背景，作者提出假说，克罗恩病患者中，易感基因变异引起自噬功能缺陷，继而导致外周血中出现细菌DNA，从而对疾病的预后产生影响，使其复杂化。

本研究的目的在于明确NOD2和ATG16L1基因变异是否能够引起吞噬功能活性缺陷、增加细菌DNA易位至外周血中的比例，增加克罗恩病的易感性。

作者进行了一项临床研究，该研究共纳入179名克罗恩病患者。所有患者均进行NOD2和ATG16L1变异基因型的检测。在外周血中性粒细胞中评估吞噬作用和细菌活性，测定所有患者的细菌DNA，TNFα水平、 IFNγ水平、IL-12p40水平以及血清游离英夫利昔/阿达木单抗水平及抗药抗体水平。

结果显示44%活动期克罗恩病患者及23%处于缓解期的患者检测发现了细菌DNA，两者相比较差异具有统计性（P=0.01）。

NOD2变异基因型和ATG16L1变异基因型与细菌DNA出现相关，其中NOD2基因变异与细菌DNA出现的风险比值比为4.8（95%可信区间1.1-13.2，P=0.001）。该值在ATG16L1基因存在变异的情况下为2.4（95%可信区间1.4-4.7，P=0.001）。两个基因均存在变异的基因型患者中发现细菌DNA的风险比值比为12.6（95%可信区间4.2-37.8，P=0.001）。

外周血中性粒细胞中发现细菌DNA与疾病的活动度相关，OR值为2.6（95%可信区间1.3-5.4，P=0.005）。单一基因出现变异或两个基因均出现变异与疾病活动度无关（P=0.19）。

具有NOD2变异基因型的克罗恩病患者在外周血中性粒细胞中细菌活性和吞噬能力降低，细菌DNA应答性TNFα水平升高，游离TNFα谷水平下降。在NOD2基因变异的患者中，需要进行强化生物治疗的患者比例增多。

上述实验结果表明，该项研究成果定义了克罗恩病患者中的一个亚型。该亚型患者对生物治疗反应性较差，需要更积极的治疗来减轻炎症程度以及疾病复发风险。