既往研究发现，如果女性继承母亲的BRCA1或BRCA2基因突变，其乳腺癌和卵巢癌发病风险会升高。相比BRCA1第1-11外显子位置基因突变，第11外显子后位置基因突变的卵巢癌发病风险降低20%。BRCA1第11外显子中心位置基因突变与女性卵巢癌发病风险升高、乳腺癌发病风险降低相关。

然而，目前尚不清楚女性的乳腺癌、卵巢癌发病风险差异与BRCA1或BRCA2（BRCA1/2）基因的突变类型具有何种相关性。为此，Timothy教授带领美英法澳四国的科研团队联合开展了一项大型研究，旨在分析BRCA1/2基因突变携带者特定癌症发病风险的差异性，研究结果于2015年4月12日发表在JAMA杂志上。

该研究共纳入19581位BRCA1基因突变携带者和11900位BRCA2基因突变携带者，这些女性患者来源于6个大洲33个国家的55个治疗中心。基于BRCA基因的突变类型、功能和核苷酸位置，对突变基因携带者的卵巢癌和乳腺癌风险比进行评估。

在19581位BRCA1基因突变携带者中，有9052位女性（46%）确诊为乳腺癌，有2317位女性（12%）确诊为卵巢癌，有1041位女性（5%）确诊为乳腺癌并卵巢癌，有7171位女性（37%）没有患癌症。

在11900位BRCA2基因突变携带者中，有6180位女性（52%）确诊为乳腺癌，有682位女性（6%）确诊为卵巢癌，有272位女性（2%）确诊为乳腺癌并卵巢癌，有4766位女性（40%）没有患癌症。

图1. BRCA1基因中乳腺癌和卵巢癌的风险比

图2. BRCA2基因中乳腺癌和卵巢癌的风险比

该研究的风险比分析结果显示，BRCA1基因中含有3个乳腺癌丛集区（BCCRs），其中一个丛集区位于高度保守区，该区域与乳腺癌发病风险升高相关。BRCA2基因中含有3个乳腺癌丛集区（BCCRs）和3个卵巢癌丛集区（OCCRs）。

在BRCA1和BRCA2基因突变队列研究中，女性乳腺癌患者确诊时的平均年龄分别为39.9岁和42.8岁，女性卵巢癌患者确诊时的平均年龄分别为50.0岁和54.5岁。

可见，年龄对两个基因的效应有一定的影响。若BRCA1基因突变发生在第11外显子位置，女性携带者可能在较年轻时确诊为乳腺癌和卵巢癌；相反，若BRCA1基因突变发生在提前终止密码子位置，女性携带者可能在较年长时确诊为乳腺癌。

若突变发生在BRCA2基因的OCCR区，女性携带者可能在较年长时确诊为乳腺癌；若基因突变发生在BRCA2基因的BCCR区，女性携带者可能在较年轻时确诊为乳腺癌。这些关于癌症患者发病年龄的信息将有助于我们根据患者年龄制定相应的预防措施和治疗方案。

此外，该团队还借助风险比推导出了基因突变对特定癌症发病风险的特异性效应。例如，70岁女性BRCA1基因突变和BRCA2基因突变携带者的乳腺癌发病总风险分别为59%和51%，而70岁女性BRCA1基因突变和BRCA2基因突变携带者的卵巢癌发病总风险分别为34%和11%。

如果女性所携带BRCA1基因突变为错义突变、始祖突变或无义突变（均产生截短蛋白），其乳腺癌发病风险会从59%升高到69%。如果女性所携带的BRCA1基因突变为始祖突变，其卵巢癌发病风险会从34%降低到26%。然而，BRCA2基因突变虽然不会产生截短蛋白，但仍会降低卵巢癌发病风险。

综合上述结果，可以发现女性患者乳腺癌、卵巢癌的发病风险可能随BRCA1/2基因突变的类型、位置变化而发生改变。因此，可以将这些实验数据作为女性BRCA1和BRCA2基因突变携带者风险评估和肿瘤防治策略制定的临床依据。