梅毒是由苍白（梅毒）螺旋体引起的慢性、系统性性传播疾病，其临床表现多样，非皮肤性病科专业医生很难对日常接诊病人考虑到该诊断。那么，面对一名冶游史不明确、临床表现非特异性的病例时，作为普通临床医生的你，如何以缜密的临床思维、从患者症状体征的蛛丝马迹中做出正确的诊断呢？
近期，NEJM 杂志「临床病例解析」专栏分享了一例以急性咽炎起病的梅毒病例，华盛顿大学医学院 Barbee 博士等带领读者从临床专家的角度解读病例分析的全部过程，指导医生从临床和实验室线索中发现问题、分析问题、解决问题，从而提高临床诊疗思维水平。
罕见病例大师点评精彩不容错过，下面就让我们追随专家的视角从新的角度认识梅毒。
一、病例回顾与解析
病例回顾：男性，34 岁，主因咽喉疼痛 3 天就诊一家日间护理中心。患者自诉有发热、寒战、鼻窦胀痛，偶有咳嗽、乏力，无头痛、呼吸困难、腹痛或胸痛。患者自发病以来体重无显著改变。
解析：该例患者主诉症状与急性咽炎的表现相符，应考虑可能有 A 组溶血性链球菌感染；然而，咽炎通常起源于病毒感染，该患者咳嗽症状则更提示起病源于后者。其中，流感病毒为可能感染源之一，该病毒感染时常伴有肌痛和咳嗽症状；单纯疱疹病毒感染时也可表现为咽炎，特别是在青少年人群中多见；该患者乏力症状提示还应考虑将传染性单核细胞增多症纳入到鉴别诊断中。
病例回顾：患者既往史提示，15 年前确诊患注意力缺陷障碍、抑郁症，儿童期患数次扁桃体炎。曾服用药物包括哌醋甲酯（5 mg qd，中枢兴奋药）、安非他酮（100 mg bid，治疗抑郁症）和唑吡坦（需要时服用 5 mg，催眠剂）。患者就诊前 1 天还使用过非处方药奥美拉唑（20 mg qd）治疗咽痛。
患者对「青霉素」过敏；于 7 年前戒烟至今，偶有大麻吸毒史；如今不饮酒，也没有静脉吸毒史；既往吸食过甲基苯丙胺（冰毒），但自诉于 19 岁时已戒毒。目前，患者正在接受放射治疗师培训。
解析：既往扁桃体炎病史对鉴别诊断没有什么帮助，因为该病属于儿童和青少年的常见病。甲基苯丙胺吸毒史往往与高风险性行为相关，该线索提示对性传播疾病的关注。
病例回顾：体格检查显示，口表体温 36.7℃，心率 72 次/分，血压 110/70 mmHg，呼吸频率 16 次/分，血氧饱和度 98%（呼吸空气情况下）。眼结膜无苍白；右耳耳垢堵塞，但乳突腔通畅；右颈前可触及 1 cm×3 cm 大小淋巴结，活动性可、无压痛，枕后或耳后淋巴结未及异常；口咽部检查显示，齿列齐，咽部未见异常分泌物，扁桃体无肿大。
双肺呼吸音清，未及喘鸣音；心音有力、律齐，未及杂音；颈静脉压大致正常；腹软，无压痛、腹胀或器官肿大；关节无肿胀或压痛；神经系统检查正常；皮肤检查发现患者左侧脸颊有一直径 7 mm、肉色软结节（后来经检查认为是一个良性的皮内痣）。
就诊当时未行实验室化验检查。给予该患者头孢氨苄 500 mg q6 h×10 日经验性治疗链球菌性咽炎，以及布洛芬 800 mg tid×10 日缓解症状。
解析：从上述查体发现不足以提示为链球菌性咽炎。该例患者无发热，也没有淋巴结触痛、扁桃体渗液或肿大体征。鉴于此，该患者诊断为链球菌性咽炎的可能性不大，不建议开始就用抗生素治疗。
对于满足以下标准两项或以上者，建议行快速链球菌抗原检测以评估 A 组溶血性链球菌感染：发热史、扁桃体渗液、颈前淋巴结肿大触痛、不伴咳嗽。
本例患者仅满足一项（发热史），基于此，可暂行对症治疗，并告知患者如若病情加重随时复诊，尤其是当出现吞咽困难或持续发热的时候。如果发现有更多线索提示链球菌性咽炎的诊断，那么头孢氨苄的处方就是合理的，但 500 mg bid 的剂量就足够了。
病例回顾：6 周后患者再次就诊。尽管已按处方完成了抗生素治疗，但患者症状仍未减轻。右颈前淋巴结轻微增大到 1.5×3.0 cm，其他查体结果无显著改变。
化验检查显示，白细胞计数 6.5×109/L，多形核细胞占 69％、淋巴细胞占 20％，无异型淋巴细胞；红细胞比容 42％，平均红细胞体积 86fL，血小板计数 204×109/L；使用第三代酶免疫测定法检测血清嗜异性抗体及 HIV 抗体，结果均为阴性。
遂转诊至耳鼻喉科。喉镜检查示双侧扁桃体隐性增大、无渗液；颈部 CT 结果显示双侧扁桃体增大、颈前一个淋巴结增大。
图示为患者颈部高分辨率 CT 图像：A 图左箭头显示右扁桃体的非对称肿大，右箭头所示左扁桃体大小为 2.1×2.2 cm。B 图显示右颈前淋巴结增大。
解析：本次就诊提示患者出现慢性扁桃体炎。传染性单核细胞增多症可能会导致类似症状，虽然检验查嗜异性抗体结果阴性，但也应考虑到假阴性的可能。
症状发作后 6 周酶免疫学复查 HIV 抗体仍阴性，则提示 HIV 感染的可能性不大，但极少数病例发生血清学转换的时间可超过 6 周，若要排除 HIV 感染，可行病毒载量（HIV RNA）检测，而第四代 HIV 抗体与 p24 抗原检测法可在发生血清学转换之前发现急性 HIV 感染。
有必要再次详细追问患者个人史和性生活史，特别是该患者既往有甲基苯丙胺吸毒史，而吸毒史本身就与高风险性行为有关。此外，淋巴结和扁桃体肿大则提高了扁桃体淋巴瘤的可能性（尽管可能性不大）。
病例回顾：随后患者接受了右颈前淋巴结细针穿刺术，细胞学检查没有发现恶性细胞，也没发现组织细胞坏死性淋巴结炎（亦称菊池病）。出于对癌症焦虑的考虑，患者接受了扁桃体切除术，术后显示右扁桃体（4.0×3.5×2.0 cm）和左扁桃体（3.8×2.2×1.8 cm）增生，但无论从大体肉眼观察还是流式细胞分析均未发现癌症迹象。
解析：患者表现与菊池病特征不符，后者常引起发热、淋巴结肿大、皮疹和头痛，故活检结果也在意料之中。病理结果同时还排除了淋巴瘤诊断。
病例回顾：尽管已切除了扁桃体，患者仍持续有咽喉肿痛和淋巴结肿大，且术后还出现了吞咽痛症状。遂于发病后 4 个月，将其转诊至感染科行进一步诊治。
追问病史获得与患者性健康有关的更多信息。患者起初否认同男性有过性行为，但通过进一步沟通了解，患者自诉在发病前约 6 周时同男性有过口交行为。
解析：与口交史相关的疾病诊断有多种可能：淋菌性咽炎可发生于口交之后，但该病通常没有显著症状；单纯疱疹病毒感染可导致咽喉肿痛，但通过口腔检查应能发现有特异性病变；而术后新出现的吞咽痛症状则提示疱疹性食管炎的可能。
虽然目前很多人认为该考虑急性 HIV 感染，但专家认为到这个病程阶段行 HIV 抗体检测结果应该呈阳性了。如果该例患者为急性 HIV 感染，那么尽早开展抗逆转录病毒治疗可能有助于控制感染，并减少病毒向性伴侣传播的可能。
梅毒患者出现咽喉肿痛和吞咽痛的情况罕见，然而，确有病例可出现上述症状，为鉴别该诊断可行快速血浆反应素（RPR）试验检查。值得关注的是，HIV 病毒往往伴随其他性传播病原体一起传播感染，如淋病和梅毒。
病例回顾：查体发现，患者躯干、双侧手臂和双腿出现弥漫性斑丘疹，左侧手掌可见一孤立的鳞片状病灶，直径 3 mm—这些体征之前查体从未出现过。此外，还发现右颈前淋巴结增大，直径 1.5 cm；锁骨上、腋下或腹股沟淋巴结未及肿大；口咽部未见异常分泌渗液。
解析：从出现泛发皮疹及手掌部病变等线索出发，应高度怀疑二期梅毒。二期梅毒以皮疹为特征，发生在一期梅毒 4-10 周以后，且该患者病程与其不安全性暴露史相符。
近年来，梅毒发病率有所增加，尤其是男男性行为人群。基于以上考虑，专家建议对该患者行梅毒感染检查；由于青霉素是治疗梅毒的首选药物，应再次重新评估患者自诉的「青霉素过敏史」。
病例回顾：定性 RPR 筛查试验和 IgG 抗体检测梅毒螺旋体结果均为阳性，RPR 滴度为 1：256；风湿因子水平低于 13 IU/mL；抗核抗体结果阴性；没有检测到 HIV RNA。
过敏史调查显示，患者所述既往使用青霉素时出现恶心、呕吐，但从未出现皮疹。于是，给予该患者肌注一剂 240 万单位苄星青霉素 G，观察并未出现不良反应。随后 4 周时间里，患者皮疹消退，颈部肿大的淋巴结已缩小到直径 1 cm，其他症状也减轻。
该患者的初级保健医生对其进行了随访观察，3 个月时患者 RPR 滴度下降至 1：4。遂确诊为梅毒性扁桃体炎，对原先的扁桃体活检标本行再次检查，Warthin–Starry 染色后发现存在梅毒螺旋体感染；一种研究聚合酶链反应检测也提示为梅毒螺旋体感染。
图示为该患者扁桃体病例切片结果，箭头所示为梅毒螺旋体。
随后通知当地公共卫生部门该梅毒病例情况，并与密切接触者取得联系。
二、病例点评
咽炎是二期梅毒罕见的一种临床表现，应引起临床关注。梅毒螺旋体主要通过性接触传播，还可通过胎盘进行母婴垂直传播、通过接吻或触摸活动性病变发生直接接种传播。
一期梅毒以接种部位无痛性溃疡为特征，当病变位于阴道、直肠或口咽部时，往往容易被患者所忽略。病毒暴露后约 6 周时，硬下疳消退，开始出现二期梅毒的症状和体征。最常见的二期梅毒表现是皮疹，包括手掌和脚掌部位的皮肤病变。
该例患者转诊至感染科时就呈现了上述皮疹和手掌部皮损的特征。梅毒皮疹通常为斑丘疹，也可呈现脓疱样或两者混合的皮损。二期梅毒患者还可出现淋巴结肿大、乏力、发热和片状脱发。
倘若未经治疗，二期梅毒的症状和体征常于 8 周内自行消退，感染转为潜伏期状态，该阶段梅毒螺旋体继续累及几乎所有的器官，且二期梅毒复发时有发生。
早期梅毒（如一期、二期或早期潜伏期）比晚期潜伏期梅毒更具传染性；晚期潜伏期是指梅毒检测阳性但患者无症状，且 12 个月前出现过感染症状。病毒感染而未治疗后数年（通常为数十年），即进入三期梅毒状态，病原体进一步破坏神经系统、引发心脏后遗症。
青霉素为各期梅毒治疗首选药物：对于早期梅毒患者，单次肌注 240 万单位苄星青霉素 G 就足够了；对于晚期梅毒患者，应给予三次肌注 240 万单位苄星青霉素 G（每周注射一次，连续肌注三周）；多西环素（即强力霉素）是青霉素过敏患者的替代治疗药物。
对于合并 HIV 感染的梅毒患者，在开始抗梅毒治疗前应首先排除神经梅毒，因为神经梅毒的一线治疗应为青霉素 G 钾（水溶性青霉素）或普鲁卡因青霉素 G 与丙磺舒（每日一次，连用 10-14 天）。
虽然有研究试图研发其他抗生素药物用于治疗梅毒，但目前尚无可用替代药物。确诊之前，该例患者接受了头孢氨苄的治疗，可能在一定程度上起到了抗梅毒的作用。
本例患者的初级保健医生基于持续性咽痛和全身乏力症状可能源于 HIV 感染的考虑，在其第二次就诊时进行了 HIV 检测。美国 CDC 建议所有发生过男男性行为的人们，都应至少每年接受一次性传播疾病（如 HIV 感染、淋病、衣原体感染和梅毒）的筛查；高风险人群（拥有多个或非固定性伴侣者、过去 12 个月内有性传播疾病史者）每 3 个月就应接受一次检查。
该病例强调了性病诊疗过程中掌握详细性生活病史的重要性。假如该例患者在病程早期就发现了性传播疾病的高危因素，那么患者就有可能避免后续不必要的诊疗操作（如扁桃体切除术）和经济花费，并有可能将疾病传播给他人的风险降到最低。
一项对内科医生的调查显示，在患者首次就诊或每年体检时，仅有 55% 的医生会询问患者的性生活病史，而详细追问患者性伴侣性病史、性伴侣数量以及性行为方式（如口交、肛交等）的医生则更为少数。
另一方面，患者也多不愿意谈及有关性生活的隐私病史。正如本例患者，在最初就诊时并未提供高危性行为史，甚至在感染科医生直接询问时也没有谈及。究其原因，除了隐私回避心理的考虑，还可能是患者本身并未将口交行为认作是一种性行为。如加拿大一项针对异性恋大学生的调查显示，将近 60% 的人没有意识到口交也是一种性行为。
口交行为是较为普遍的：2002 年美国一项全国健康调查结果显示，近 90% 的 25 至 44 岁男性和女性有过同异性口交的行为；一项针对年轻男男性行为人群的调查显示，80% 的人在既往 6 个月内与同性有过无保护口交行为。
三、临床启示
本病例提醒临床注意，梅毒有可能通过口腔传播，其他性传播疾病也是如此，如淋病、衣原体感染、单纯疱疹病毒感染以及人乳头瘤病毒（HPV）感染。
梅毒及时而准确的诊断与治疗不仅对患者本人十分重要，对于公共卫生安全也具有十分重要的意义。在多数地区，梅毒病例必须及时上报给当地公共卫生部门，以便于查找并及时诊治现症病例的所有性接触者（即性伴管理）。
普通临床医生在接诊不明原因的、表现为全身症状（如持续性咽炎、乏力、皮疹等）的患者时，应关注采集性生活病史，同时将梅毒纳入鉴别诊断的考虑之中。
