选择性体内tau蛋白成像不但能够深化对脑内tau蛋白聚集的认识，而且有助于对主要tau蛋白病变的病因、诊断和治疗的研究，如阿尔兹海默症、进行性核上性麻痹、皮质基底核综合症、慢性创伤性脑病以及额颞叶变性的各种亚型。
当前对于阿尔兹海默症的神经病理的研究结果表明tau蛋白的沉积与认知功能衰退退和神经变性改变具有很强的相关性。通过在体选择性tau蛋白成像就可以对这种联系有一个感性的认识，并且能够衡量随着时间推移tau蛋白沉积在整体和局部的改变的进程和程度。该成像研究技术是一种无侵入性检查方式，主要包含空间tau沉积和时间tau沉积模式。
Tau成像技术能够观察tau蛋白在衰老进程中所起的作用，还有助于将认知功能、基因型、神经变性和其他生物标记物联系起来。该研究成果一旦被证实，那么tau成像技术就会在依次作为疾病诊断、预后标记物中发挥很大作用，同时还可以作为检测疗效和志愿者抗tau蛋白试验的替代标记物的一种有效手段。
前言
选择性tau蛋白成像将提高人们对人体颅脑tau蛋白聚集和沉积的认识，而且有助于对主要tau蛋白病变的病因、诊断和治疗的研究，如阿尔兹海默症、进行性核上性麻痹、皮质基底核综合症慢性创伤性脑病以及额颞叶变性的各种亚型。
淀粉样蛋白β成像技术以及匹兹堡混合物B和氟化替代物的出现激发了世界范围内科研工作者对选择性tau蛋白PET 显影技术的兴趣和努力。
Tau蛋白成像技术现今已经有了几种潜在的应用，纵向成像涵盖了Braak 和 Braak1的病理学研究，同时Braak 和 Braak1明确了tau蛋白沉积具有不同的阶段，也有助于对阿尔兹海默症与非阿尔兹海默症的tau蛋白病变进行鉴别诊断。Tau蛋白PET显影技术有可能被用来作为认知相关标记物来监测认知功能下降和相关疾病的进展。
选择性tau蛋白PET显影技术能够进行在体局部tau蛋白负荷和阿尔兹海默症患者局部tau蛋白负荷与Aβ沉积关系的评估。Tau蛋白联合Aβ成像技术既能够提高检出早期阿尔兹海默症患者发生痴呆的敏感性，又能尽早地发现具有阿尔兹海默症痴呆风险人群的病理改变。
对于那些虽然没有Aβ沉积以及认知功能下降但是具有阿尔兹海默症样神经变性的患者，tau蛋白PET 成像技术的使用对阐明潜在性的病理改变是很有帮助的。
尸检结果表明tau蛋白沉积与认知功能的损伤是高度相关的，并且tau蛋白的反常状态是神经退变的主要媒介。以上研究结果产生了几种关于tau蛋白损伤治疗策略的探索。如果在不可逆转的神经损伤之前实施介入治疗，那么就可能有很好的预期疗效。潜在性病理进程的发现对旨在调解tau蛋白聚集和沉积病变为目的的治疗试验是非常重要的。
而tau PET 成像将有助于临床医生判断疾病的发展阶段和疾病筛查。患者本人也更易于从治疗过程中获益。作为抗tau蛋白治疗疗效的替代衡量方法，相比认知测试法，tau蛋白负荷量来说，tau PET 成像将会提供一种更为精确、稳定和可靠的评估手段来判断疗效的好坏。
本综述致力于对临床研究和其他与以上显影技术相关的未知问题的探索，我们对可行的tau PET 显影技术加以描述，同时关于tau蛋白沉积的特征和神经成像显影设计的要求给予了我们个人观点和看法。
Tau蛋白的生理、病理和表型
多种神经变性疾病都会出现相关一种或多种蛋白的错误折叠和聚集。目前，现有在体检测这些异常蛋白的方法并不是很成熟、可靠。临床医生也不能通过这些异常蛋白的出现诊断出潜在的病理损伤，尤其是在当临床各表型之间有相互重叠的早期阶段。因为相同的蛋白缠绕和聚集可以表现为不同或明显的临床表型，而某一特定临床表型可以由不同的蛋白错误折叠引起，所以确切的诊断只能依靠尸检的神经病理结果（图1）。
图1.神经退变病变中各缠结蛋白的临床、基因和病理频谱
该类tau蛋白病变可被定义为以tau蛋白累积为特征的神经退变状态。Tau蛋白是一种含磷酸基蛋白，其作用主要是稳定轴突微管骨架结构。这在细胞结构的稳定和细胞器、分泌囊泡和其他物质如神经递质间的运输起着十分重要的作用。Tau蛋白具有六种亚型，并被归为两种功能组，与微管结合的结构域重复三次或者四次。
尽管阿尔兹海默症是最常见的tau蛋白病变，但是进行性核上性麻痹、皮质基底节退行性变、慢性创伤性脑病以及各种额颞叶退行性变综合症，如进行性无障碍性失语症和行为性额颞叶型失智症，都会对脑内tau蛋白的沉积有一定的免疫反应，其中行为性额颞叶型失智症只是很小程度上对tau蛋白沉积有免疫反应。
尽管在免疫组化学上具有相似性，但是这些疾病不仅具有各异的组织病理类型和超微结构，而且还具有不同的临床表现（见下表）。
尽管大量基因学、细胞学和生物化学证据表明作为Aβ前体蛋白（APP）降解产物Aβ的沉积是阿尔兹海默症中痴呆和神经退变的主要触发因素，但是这一说法尚存争议。几项尸检和Aβ PET 成像结果显示Aβ斑块的致密度与认知评分、突触活动以及神经变性有太大联系。
相反，神经病理结果显示可溶性Aβ低聚物和神经纤维缠结的强度与神经变性和认知功能障碍有高度相关性。分子学、结构学和功能性神经成像研究结果表明阿尔兹海默症样神经变性并没有Aβ的沉积。
因为在未发生认知障碍的个体中普遍有Aβ沉积，所以说明Aβ可能是一种引起阿尔兹海默病人认知障碍的早期必要的因素，但并非单一因素。同时也说明可能存在其他机制，导致突触信号传播障碍最终引起神经元的脱失，而这种机制可能与Aβ有关也可能无关。
另有研究表明阿尔兹海默症是由Aβ和tau蛋白共同的神经毒性作用所导致的，而Aβ的神经毒性是在tau蛋白的基础上发挥作用的。Aβ能够促进tau蛋白的内源性过磷酸化，从而减少与微管蛋白的结合以及通过轴索逆转运进入突触间隔的tau蛋白发生错分。在开链的tau蛋白的某几处发生构象的改变，由无规卷曲到β-折叠。
这种改变会导致tau蛋白在神经轴索内的聚集。因此，新合成的tau会诱发树突微管的断裂，线粒体的错位和树突脊的损耗。尽管导致tau蛋白过磷酸化、错误折叠和聚集的机制尚不清楚，Braak 和 Braak1的研究指出tau蛋白的聚集和沉积依旧是遵循以往颅脑神经细胞内和神经解剖学分布的时空模式。
Braak 和Delacourte 对tau蛋白的沉积作出了分级（见图2）。Tau蛋白在细胞间的转运方式可能与朊粒相似。这种朊粒式的tau蛋白运输也能为tau蛋白在脑内常规聚集模式做出解释。Aβ联合tau蛋白成像不仅能够证实Braak 和 Braak1对Aβ和tau蛋白的分级而且有助于阐明导致神经变性和认知障碍的按时间发生的病理机制。
图2.根据Braak and Braak1 or Delacourte对AD的分级，tau蛋白沉积在各阶段的进展
Tau蛋白成像的相关问题
Tau蛋白成像的两个既相关又相互独立的问题正是tau蛋白成像定义中所包含的两个主要方面。一个是关于tau蛋白沉积的特征，另一个是tau蛋白PET 显影剂的研发。
Tau蛋白沉积特征
相比Aβ成像来说，Tau蛋白成像要面临更多的挑战，这些挑战已有其他文献加以论述。简单地说，tau蛋白的沉积主要是发生在细胞内的，也就是说针对tau蛋白的显影剂必须能够通过血脑屏障和细胞膜才能到达靶点。
此外，tau蛋白具有六种同功异构体，同一亚型具有不同的超微结构，而不同亚型又同时具有相似的超微结构。在光镜下可见细胞内多种由六种亚型组合形成的结合物，结合物的形态又根据在脑内分布区域不同而各异。
Tau蛋白的聚集主要归因于几种翻译后修饰作用，例如磷酸化、乙酰化、糖基化、硝化、非酶糖基化、泛素化、截断作用，由此影响聚集物的超微结构。
电镜下可溶性过磷酸化的tau蛋白快速聚集呈核团然后组成线状或形成丝带状包含β-折叠的原纤维，其周围可见蓬松的物质。带状的原纤维可呈线状或弯曲。依据缠绕的缺失或缠绕的周期性可对过磷酸化tau蛋白分成直丝，双螺旋丝（PHFs）其中有规律的缠结（约80nm）或有非规律的缠结。
聚集的Tau蛋白超微结构的改变可能会影响与显影剂的结合；但是tau蛋白要比Aβ大的多（约350-400个氨基酸：39-43个氨基酸），因此有足够多的靶点供小分子结合。就像Aβ一样，tau蛋白也可能有几个显影剂结合位点，各位点亲和力不同，同时在在脑内的局部分布也各异。
在白质中也可见tau蛋白的聚集。脑干中出现tau蛋白聚集属于进行性核上性麻痹和皮质基底节退变的特征性改变，但在阿尔兹海默症病人的皮质下白质同样可见较高密度的大的双螺旋缠绕的tau蛋白。
在阿尔兹海默症病人脑内同时有Aβ和tau蛋白的沉积，这使得研究发病机制变得困难。在这些病人中发现Aβ的沉积的密集程度远高于tau蛋白。据报道Aβ沉积的密集程度要是tau蛋白的4-20倍，并且在阿尔兹海默症病人的新皮质区Aβ和tau蛋白沉积的分布能够容易辨认。双螺旋丝tau蛋白最主要分布在颞顶皮质区，而Aβ沉积主要分布在额叶皮质区。
Tau蛋白成像显影剂的设计要求
对于有效的神经成像显影剂的研发需要满足一些要求。PET显影剂应该是无毒性亲脂性的小分子，该分子需要通过血脑屏障；在血液中停留时间较短，最好不被代谢。
非特异性结合率低，与靶点有高度的选择性特异性可逆性的结合率；加之，这些显影剂具有半衰期较长放射性同位素标记的特点就更好了，例如¹⁸F (半衰期约2小时) 或者⁶⁴Cu (约13个小时)，例如¹⁸F –氟脱氧葡萄糖，能够很快集中显像并能观察到在局部的分布。
各tau蛋白病变的临床表型不同主要源于超微结构的多态性和tau蛋白聚集在脑内局部分布不一。选择性tau蛋白PET显影剂应该对特定某一种tau蛋白超微构象具有高度特异性，或是较低的特异性，这就会对tau蛋白的所有超微构象都具有亲和力。因此，我们就可以根据显影剂在脑内特征性部位的显像来鉴别某一具体tau蛋白病变。
亲脂性和与配体的亲和力是PET显影剂最重要的两个特征。具有0.9-3.0辛醇的显影剂通过血脑屏障后会有注射剂量5%的初期吸收量。对于配体的选择性也是极为重要的。根据是否能在其他错误折叠蛋白中识别并特异结合tau蛋白，将显影剂分为选择性和非选择性显影剂。
显影剂应该具有怎样的选择性取决于靶区域的结合位点的数量。在AD病人中，由于Aβ可能在同一配体具有相似的位点和较高的选择性，所以tau蛋白显影剂必须具有比Aβ更高的选择性。现已发现对配体选择性比Aβ高3-30倍的PHF-Tau蛋白显影剂，然而模拟试验表明在人体PHF-tau蛋白显影剂需要达到20-50倍的选择性。
评估Tau蛋白显影剂对人体配体的选择性并不容易，通常需要间接的方式检测。运用竞争置换分析的方法来确认PET配体对新的受体或蛋白质的选择性和特异性。体内高浓度的tau蛋白意味着仅仅微摩尔的未标记的配体需要高效地被PET显影剂置换或是竞争，而这样高的浓度可能会有毒性反应的发生。
因此，显影剂的选择性应该有以下特点：（1）能够清楚显示病变组和对照组显影剂在脑组织内的分布从而建立经神经病理研究结果所得tau蛋白在脑内的分布之间的联系；（2）可以与有β-折叠结合并且选择性结合另一种聚集的蛋白质（如Aβ）显影剂相比，比较tau蛋白配体的局部分布。
（3）能够发现其他直接因tau蛋白沉积所致病的其他标记物（如认知表现、突触活动和灰质萎缩）的关系。PET Tau蛋白配体的最终还需要依靠结合活体PET检查所测tau蛋白的范围和分布与尸检结果中脑内tau蛋白的浓度来确定。
终于，现在除了Aβ和tau蛋白已有几种物质将会被研究来作为与神经变性有关疾病的PET显影剂。主要研究都集中在新型选择性α-突触核蛋白PET显影剂这种物质上。一种潜在的BACE1已经在小鼠和猴子身上进行试验，同时非选择性的α-突触核蛋白PET显影剂已经应用到人类研究中。其他潜在的研究对象包括针对选择性配体的TDP-43, PrP, SOD,和 FUS。
Tau蛋白成像配体
当今世界都致力于显影剂的研究，希望能像Aβ成像中的PiB一样研发出tau蛋白PET显影剂。有学者已经提出了几种改善tau蛋白成像中显影剂选择性的方案。
非选择性tau蛋白PET显影剂
Barrio和他的同事研制合成了¹⁸F-FDDNP，并研究了其特性。作为PET显影剂它具有与Aβ毫微摩尔级的亲和力。¹⁸F-FDDNP非选择性的结合血管外Aβ神经斑以及血管内神经元纤维缠结（见图3）。
图3.各种放射性示踪剂标记的tau蛋白显影剂的化学结构
据报道，在阿尔兹海默症，成人Down综合症，怀疑有慢性创伤性脑病的美国足球运动员，非阿尔兹海默症的tau蛋白病变如进行性核上性麻痹、额颞叶痴呆，朊病毒病（Creutzfeld–Jakob Disease and Gerstmann–Sträussler–Scheinker disease）都可发现由¹⁸F-FDDNP显影剂所显示的病变。
独立比较¹⁸F-FDDNP和PiB在脑内的显像效果表明¹⁸F-FDDNP值有很小的波动范围。在体外试验¹⁸F-FDDNP当浓度达到体内试验所用¹⁸F-FDDNP浓度时
发现¹⁸F-FDDNP对神经元纤维缠绕和Aβ斑的亲和力有限。非选择性配体能够与含有β-折叠的蛋白相结合，但是不能辨认出缠绕的蛋白是基于哪种具体的临床表型，因此，¹⁸F-FDDNP研究就是依据局部显影剂的停留来对各种临床表型进行区分开来。
选择性tau蛋白PET显影剂
日本东北大学的学者从2002年就已经开始着手筛选和研制能有结合发生缠绕的蛋白质的β-折叠的小分子。通过筛选发现喹啉和咪唑类衍生物可以作为未来tau蛋白PET显影剂。¹⁸F-THK523为喹啉的衍生物，在临床前的试验中发现它对毫摩尔级浓度的tau蛋白有相对Aβ选择性12倍的亲和力，同时在体的转基因小鼠模型体内有较为显著的显影剂留滞。
在体外试验中，¹⁸F-THK523对PHF-tau蛋白是有一定选择性的，但是未结合聚集的非阿尔兹海默症的tau蛋白病变中的tau蛋白及沉积的α-突触核蛋白。首次人体PET试验发现¹⁸F-THK523在颞叶、额叶及眶额区都有较为显著的留滞，并且在同年龄相仿的正常对照组比较阿尔兹海默症病人的海马区也有较高的留滞。
白质区高浓度显影剂的留滞现象足以替代tau蛋白在病理切片中所的分布。由于在正常对照组海马区和岛叶Aβ同样有较多的含量，¹⁸F-THK523在阿尔兹海默病病人与正常人中的显影相似，但是在阿尔兹海默症病人的皮质区¹⁸F-THK523的留滞要低于正常人。
因此，¹⁸F-THK5105和¹⁸F-THK5117被研制出来（见图3）。在富含tau蛋白的阿尔兹海默症病人脑组织匀浆中¹⁸F-THK5105和¹⁸F-THK5117表现出较¹⁸F-THK523高的亲和力。
首次人体PET研究中通过使用¹⁸F-THK5105和¹⁸F-THK5117显影剂对阿尔兹海默症病人和正常对照组进行脑组织PET扫描显示在已知富tau蛋白的脑组织区域具有明显的差异，而这些区域与通过以PiB为显影剂的Aβ成像所观测的分布不同（见图4）。
图4.阿尔兹海默症患者在以¹⁸F-THK5117 and ¹¹C-PiB为显影剂的tau蛋白和Aβ成像
此外，还有一种新的显影剂是¹⁸F-THK5351，和¹⁸F-THK5105和¹⁸F-THK5117相比它具有快动力学、低白质留滞和高信噪比的特点（见图3）。
Kolb的研究团队发现两种新颖的显影剂¹⁸F-T80787和¹⁸F-T80818，它们具有毫微摩尔级的亲和力以及高于Aβ25倍的tau蛋白选择性。起初人体¹⁸F-T807PET研究发现在皮质区的留滞程度堪比阿尔兹海默症病人脑内PHF-tau蛋白的分布，在白质区的留滞却较低，并且有较高的疾病特异性。
进一步人体¹⁸F-T807研究已经开始或将要进行。迄今，Johnson和他的同事们正着手在对照组和轻度认知障碍或阿尔兹海默症病人中同时进行最大的tau蛋白 (¹⁸F-T807) 和Aβ (¹¹C-PiB)PET系列研究（见图5）。同一机构的Dickerson和他的同事使用¹⁸F-T807对非阿尔兹海默症的tau蛋白病变和其他痴呆症进行研究。
图5.轻度认知障碍患者、AD病人和正常对照组在MRI和以¹⁸F-T807 and 11C-PiB为显影剂的tau蛋白PET成像下的图像
早期人类PET研究发现尽管有报道称¹⁸F-T808有明显的脱氟现象，但是¹⁸F-T808的动力学功效要优于¹⁸F-T807，并能都在扫描过程中保持相对稳定的状态。一项病例报道是关于一位患有阿尔兹海默症的病人并在¹⁸F-T808PET扫描5个月后死亡。该报道称人体¹⁸F-T808PET扫描时皮质下显影剂的留滞与尸检PHF-tau蛋白荧光染色结果高度一致。
根据体外试验对PHF-tau蛋白的亲和力的基础，兰索拉唑被选择作为潜在的tau蛋白PET显影剂。兰索拉唑的一系列衍生物被放射性同位素¹¹C标记，最近又使用¹⁸F,进行标记。该类物质对神经元纤维具有亚毫摩尔级的亲和力（见图3）。
运用¹¹C-N-甲基兰索拉唑作为显影剂对小鼠扫描的研究表明该显影剂无法进入脑组织，然而这种现象可以被环孢素化的磷酸糖蛋白1转运体（the P-glycoprotein 1 transporter）所逆转。相比较，在非人类的灵长类动物试验中无论是¹¹C-兰索拉唑还是¹⁸F-兰索拉唑的显影剂进入脑组织毫无障碍。
迄今还未有关于人体使用这种显影剂的报道。¹¹C-PBB3是一种tau蛋白PET 显影剂，其结构由吡啶基丁二烯基和苯并噻唑（PBB）构成。文献表明¹¹C-PBB3可以作为tau蛋白的替补显影剂但却不能作为Aβ的替补显影剂。它能够在转基因小鼠和患有阿尔兹海默症或tau蛋白病变的个体的脑组织横断面上显示病变组织。
尸检后的自动X线照相显示阿尔兹海默症病人脑组织横断切片上可见大量与Aβ斑和神经元纤维缠的非选择性结合，然而，在一项运用双光子激光扫描荧光显微镜观察tau蛋白转基因小鼠的研究中发现¹¹C-PBB3具有较高的清除率以及对神经元纤维缠结有选择性亲和力。在小动物PET试验中同样有相似的结果，¹¹C-PBB3对相同tau蛋白转基因小鼠模型的脊髓具有亲和力。
代谢产物分析显示在注射显影剂5分钟后仅有2%的显影剂可被检测到，但是在小鼠脑组织匀浆物中可检测到70%的¹¹C-PBB3。有初期临床试验表明¹¹C-PBB3和¹¹C-PiB在脑内的留滞模式并不相同，该试验包括正常对照组和阿尔兹海默病患者各三人。尽管静脉窦内的¹¹C-PBB3也可检测到，具有高放射性比度的¹¹C-PBB3能够选择性的与tau蛋白结合。
在对患有皮质基底核退变的病人进行¹¹C-PBB3 PET扫描的研究发现在基底核同样有显影剂的显像，这说明¹¹C-PBB3也能结合非阿尔兹海默症的tau蛋白构象。进行中的¹¹C-PBB3 PET研究以及选择性更高的¹¹C-PBB3氟化衍生物将有助于验证PBBs.的效能。
尚待解决的难题
由于tau蛋白聚集的特征和显影剂的设计要求使得新型tau蛋白PET显影剂的研发、评估和验证之路也是极为坎坷的。就像对PBB3的研究，对显影剂进行全面的临床前研究需要对新型tau蛋白PET显影剂的结合力和动力学行为进行特征性研究。
尽管进行全面的临床前研究，我们也很难对显影剂的选择性，动力学特征，以及潜在的结合可逆性或者非可逆性做出预测的。例如，¹⁸F-THK523曾被用于PHF-tau蛋白定量研究，但是它在白质区的较大程度地留滞使得通过外观检测来判断结果变得不可能，除非空间体积校正技术的使用，否则对滞留程度定量化的结果是不可靠的。
通过建立认知功能、代谢和脑体积参数与总体或更严格意义上局部的结合力之间的联系，显影剂对tau蛋白的结合力便可以得到证实。在不同tau蛋白病变中tau蛋白累积的特征性区域不同，由此tau蛋白在局部区域中的分布反过来可以作为评价显影剂特异性的一种间接方法。
在首次人体研究中尽管显影剂研发失败最常见的原因是具有放射性显影的代谢物进入血脑屏障，但还有一项令人担忧的问题就是显影剂的动力学，尤其是在扫描过程中当显影剂是否能达到良好的稳定的状态。尽管在过去几年里研究成果日新月异，但是有效的选择性tau蛋白PET显影剂尚为数较少，或是面临着无法解释的困境。
¹¹C-PBB3在直窦有较高的滞留。据我们所了解，¹⁸F-T807, ¹⁸F-THK5117, and ¹⁸F-THK5105在患者甚至在无认知障碍的个体的纹状体中都有大量的滞留。
在皮质周围如顶枕叶（¹¹C-PBB3）或岛叶区（⁸F-T807,¹⁸F-THK5105, 和¹⁸F-THK5117）显影剂的局部浓聚很难解释，并且与神经病理报告不一致并且会对tau蛋白的负荷量产生过高的估计。
在中脑的前部和海马伞区出现不能解释的显影剂¹⁸F-T807滞留。然而¹⁸F-THK5105 和¹⁸F-THK5117在中脑，脑桥和小脑白质显示很高的滞留。通过显影剂¹⁸F-THK5105 和 ¹⁸F-THK5117在脑干特征性区域的滞留能够排除由进行性核上性麻痹和皮质基底节退化症所引起的tau蛋白沉积。
¹⁸F-T808研制暂时被叫停直到在体显影剂的脱氟问题被解决。这些都是小问题，不过当tau蛋白PET技术用到临床研究的时候或研究目的确立和图像分析工具研发成功的时候应该纳入考虑范围。
实现临床tau蛋白成像技术的应用需要有代谢校正的动脉输入功能的全动力模型对简化半量化的方法进行验证。这种方法能够发现PET显影剂代谢的特点，并找出精确的相关区域及最佳扫描时期以及简化的量化方法的稳定性和可重复性。如果没有对显影剂做出很好地验证并总结其特点，那么新型显影剂的使用将会有潜在的问题出现。
例如，对于在脑内无特异性的分布，我们会对图像产生曲解而认为由于tau蛋白病变产生的tau蛋白在某个区域显影剂的滞留。由此这就会不利于对该新兴技术优缺点进行客观的评价。
因为聚集的tau蛋白的构象体众多，在AD病人脑内tau蛋白含量比Aβ还要少使得tau蛋白PET成像技术极为复杂，而且当有脑萎缩时tau蛋白PET成像很容易受到部分容积（由于成像系统的分辨力有限，局部小区域的活动不容易被检测到）的影响。
有很多因素可以影响到能否很好的发现目标组织，如PET扫描仪的敏感性、部分容积效应、显影剂的亲和力、化学计量学，药物动力学、tau蛋白的局部分布和结合位点的数量。值得注意的是病理改变在未有特殊大的肿块以前或未达到分辨率阈值可能不会被检测到。最终，tau蛋白PET显影效果的验证需要对tau蛋白成像结果与病理下tau蛋白浓度进行比较分析。
结论和未来发展方向
人体tau蛋白成像将会揭示进行性tau蛋白沉积的发病进程并有助于对源于tau蛋白沉积所导致的神经性退变的病因、神经学病理、诊断和治疗的研究。
Tau蛋白成像将有助于对tau蛋白病变发病机制中的tau蛋白沉积和Aβ聚集两种因素区分开来（见图6）；也有助于弄清楚tau蛋白的累积究竟是老年化的正常改变还是代表病理性过程，同时也对建立tau蛋白累积与Aβ累积、认知功能下降、病变恶化和神经变性改变之间的联系有很大帮助。
图6. Delacourte提出的AD中tau和Aβ的相互作用的假想模式
Tau蛋白PET成像技术的出现能够调和对于阿尔兹海默症机制Aβ级联假说和独立双途径假说各方的争论。联合Aβ和tau蛋白成像的研究有助于验证中颞叶皮层外侧tau蛋白的沉积是否是由Aβ的存在或者浓聚所引起。Tau蛋白沉淀由中颞叶皮层蔓延至同形皮质，这可能是初期认知障碍（亦称轻度认知障碍）或前驱性阿尔兹海默症。
在阿尔兹海默症的第四期，在其他同形皮质也可以看到tau蛋白的聚集，并与严重的认知功能障碍和痴呆症相关。Price 和Morris提议以上一系列研究，Delacourte和他的同事总结称：“人类海马区的tau蛋白病理聚集是和年龄相关但并不年龄依赖的。该部位的聚集与阿尔兹海默症无关，但会被APP功能障碍所放大。
这也和tau蛋白沉积的神经病理结果相一致。该研究结果可能更易于解释联合Aβ的tau蛋白成像的前期结果。这也是在给患者进行tau蛋白检查是需要解决的主要问题之一。
此外，tau蛋白成像也有助于澄清tau蛋白是否是阿尔兹海默症样认知功能下降和神经退变的基础病理改变，但并未发现有关Aβ沉积在对该类病变影响的证据。有关这些病人的后续研究对弄清楚他们会演变成何种认知障碍是非常有必要的，前提是他们有认知障碍。这也对评价神经退变的进程是同样重要的。
成像研究显示在阿尔兹海默症前期与其说是Aβ在局部分布对认知损伤的临床相关性大，还不如说是Aβ的数量的临床相关性大。一些神经病理和tau蛋白成像研究表明tau蛋白在脑内地图样分布与认知障碍和神经退变极为相关的。
早在40多年前，Tomlinson , Blessed, 和 Roth的研究称从有或无痴呆病史病人的脑组织的尸检结果发现两组人都会有老年斑，但是对于老年斑的形成，在痴呆患者中更具有统计学意义。现在tau蛋白和Aβ成像就能够证实这一假说。
在这两组人群中神经元缠结的程度差异很大。在海马区老年痴呆组和对照组都可见到神经元缠结。但是仅在老年痴呆患者皮层的其他部位发现严重或是广泛的神经元缠结。在对照组却没有这种情况。也许神经元缠结总是伴随着老年痴呆的出现。
在过去的短短几年里，在tau蛋白PET成像领域取得了巨大的进步，但这只是初期成果，仍然有大量工作需要我们为之努力。新型显影剂的研制和评估要依赖于更科学的配体的出现，这会发现tau蛋白沉积在各种tau蛋白病变中所起的作用。值得期待的是，未来的研究很有可能在促进和评价延迟或者预防认知损伤进程治疗方法中做出重大突破。
